细胞自噬在细小病毒感染中的作用机制研究进展

王 劭

(福建省农业科学院 畜牧兽医研究所,福建 福州 350013)

自噬的研究历史可以追溯到20世纪60年代初,比利时科学家DUVE等[1]在1963年溶酶体国际专题讨论会议(CIBA Foundation Symposium on Lysosomes)上在描述溶酶体时首先引入了“自噬”一词。自此,自噬的生理和病理生理作用被广泛研究。自噬(作为程序性细胞死亡Ⅱ型)现在被认为是一种溶酶体依赖的受控降解过程,用于清除无用的生物大分子或受损的细胞器[2-4],能够分解和再循环细胞成分,实现胞内物质自我更新,是真核细胞的一个关键特征与特有的普遍生命现象[5]。虽然自噬最初被认为是一种原始的降解机制,被激活以保护细胞免受饥饿,但很明显,自噬也有助于非饥饿细胞的内环境平衡[8]。此外,自噬流量影响正常的衰老与病理性的衰老,以及不同类型传染病与非传染病的致病过程[6]。

自噬是一种严格调控且进化上保守的机制,通过靶向细胞内成分隔离、溶酶体降解和回收,不仅可以维持细胞稳态,还能够抵消外部刺激的影响[7]。这一过程的调节剂包括在细胞生长过程中抑制自噬的激素和生长因子,以及细胞内营养、氧气和能量的水平,从而使该途径成为对抗细胞应激诱导物的防御机制,有助于去除通常不会被泛素-蛋白酶体途径降解的物质,包括入侵的病原体[8]。在各种病原微生物中,病毒已被广泛证明可诱导自噬以有利于病毒在感染细胞中的生长并调节宿主防御反应,例如先天抗病毒免疫[9]。自噬可能通过靶向病毒颗粒或病毒成分进行降解来对抗病毒感染,还可以促进病原体相关分子模式与专门激活先天免疫途径的模式识别受体之间的相互作用,或促进抗病毒适应性免疫的激活[10]。为了应对这种免疫压力,病毒进化出各种复杂策略来减弱自噬降解和/或拮抗先天抗病毒免疫,促进病毒-宿主细胞相互作用的平衡,从而避免抗病毒自噬反应或操纵自噬机制以促进自身复制增殖[11]。自噬已被证明在病毒感染的发病机制中发挥重要作用,并被认为是针对细胞内病原体(包括病毒)的先天性和适应性免疫反应的诱导剂和效应剂[12]。鉴于细胞自噬是调控病毒生命周期的关键动态生物过程,本文简要概述了细胞自噬,以及自噬和病毒之间的相互作用,重点介绍了病毒感染过程中细小病毒与自噬之间的相互作用,以期为进一步理解细小病毒的致病机制理提供新思路及理论依据。

1 细胞自噬概述

1.1 细胞自噬过程和方式自噬在维持细胞内环境平衡方面发挥了重要作用。作为一个保守的关键降解过程,自噬针对异常的细胞细胞质成分和受损的细胞器、蛋白质聚集以及入侵的病原体隔离在双层膜自噬体中,然后将其运输到溶酶体中进行分解和再循环[13]。自噬诱导始于由自噬相关(autophagy-related genes,ATG)蛋白调节的吞噬细胞形成,这些蛋白招募到许多细胞器的膜上以启动自噬[14]。随后,受损的细胞器、错误折叠的蛋白质和蛋白质聚集体被吞噬细胞包围,导致自噬前结构(pre-autophagosomal structure/phagophore assembly site,PAS)的成核和形成,其延伸通过招募其他膜结构形成自噬体。随后,自噬体与溶酶体融合形成自溶酶体,通过溶酶体蛋白酶降解捕获的内容物[15]。

根据捕获待降解底物(cargo)的不同方式,至少有3种不同类型的自噬,包括巨自噬(macroautophagy)、分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)和微自噬(microautophagy)[16]。巨自噬,通常简称为自噬,即真核细胞用来降解长寿蛋白和细胞器的主要调节分解代谢机制,涉及将隔离在双膜囊泡内的胞内物质输送到溶酶体,最初的步骤包括隔离膜的形成,即囊泡成核(vesicle nucleation)和囊泡伸长(vesicle elongation),隔离膜也称为吞噬细胞。然后,吞噬体囊泡的边缘融合(vesicle completion)形成一种隔离细胞质物质的双层膜囊泡样自噬体(autophagosome)[17]。自噬体也可以与内质体或多泡体以及主要组织相容性复合体(MHC)-Ⅱ类分子融合,对自噬体内的底物进行处理。随着更多自噬体和溶酶体相融合,自噬溶酶体变得更大,但在终止阶段,自噬溶酶体会发生管化,回收并生成新的溶酶体[18]。越来越多的证据表明,自噬途径的每一步都受到大量细胞因子或信号传导通路的严格调控[19]。自噬通过与模式识别受体信号传导协同诱导干扰素产生来启动先天免疫反应,还可以选择性地降解与病毒颗粒相关的免疫成分,并将病毒抗原呈递给 T 淋巴细胞来协调适应性免疫[20]。

1.2 细胞自噬的分子机制自噬是一种在所有真核生物中高度保守的细胞降解和再循环过程。ATG相关基因最初发现的功能是协调和介导形成胞内双膜分子结构,将胞质内的内容物输送到溶酶体进行降解。这个过程在所有真核生物中都是保守的,几乎在所有细胞类型中都发生在基础水平,并且通过不同的细胞内和细胞外信号而增加。它对于细胞稳态、细胞蛋白质和细胞器质量控制以及有机体对环境压力的适应至关重要[21]。进一步的分子和生化研究表明,一组16～20个核心保守的ATG基因涉及这种由溶酶体介导的胞内降解途径,这些基因编码的ATG蛋白传统上被划分为不同的生化和功能组,在自噬体启动或形成的特定阶段发挥作用[22]。unc51样自噬激活激酶1(ULK1)丝氨酸-苏氨酸激酶复合物(涉及ULK1、FIP200、ATG13和ATG101)在自噬启动、磷酸化多个下游因子中起主要作用[23]。自噬相关基因Beclin 1/Ⅲ类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3KC3)复合物会在自噬启动早期被激活,生成磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P),在自噬体成核(PI3KC3-C1涉及Beclin 1、VPS34、VPS15和ATG14)或内溶体和自噬体成熟(PI3KC3-C2涉及Beclin 1、VPS34、VPS15和UVRAG)中发挥作用,而含有ATG9A(唯一的跨膜核心ATG蛋白)的囊泡为自噬体提供膜结构[24]。WIPI蛋白(WD重复结构域磷脂酰肌醇相互作用蛋白)及其结合伴侣ATG2A或ATG2B在PI3P生成位点的早期自噬体膜延伸中发挥作用[25]。自噬体膜扩展和完成涉及两个泛素样蛋白质结合系统,ATG12结合对前自噬体的形成至关重要,而微管相关蛋白1轻链3 (microtubule- associated protein1 light chain 3,MAP1LC3,或简称LC3)修饰是形成自噬体的关键步骤。因此,自噬体的形成需要一组保守的蛋白质复合物:ULK1/2激酶复合物,PIK3C3/VPS34激酶复合物,ATG9A膜循环系统和两个联级顺次作用的泛素样结合系统ATG12-ATG5-ATG16L1复合物和LC3与脂质双层膜上磷脂酰乙醇胺(PE)结合[26]:1)ATG12-ATG5-ATG16L系统:ATG12通过ATG7(E1样酶)和ATG10(E2样酶)结合成ATG5,然后结合的ATG12-ATG5复合物与ATG16结合。这个ATG12-ATG5-ATG16复合物定位于伸长的自噬体的外膜,作为E3连接酶复合物发挥作用,介导LC3(酵母ATG8的自噬体同源体)与PE连接。一旦自噬体形成后,Atg5-Atg12-Atg16复合物就从膜上解离下来。最近的一项研究表明,在某些应激条件下,自噬可以独立于ATG5/ATG7发生,这表明存在形成自噬体的替代途径;2)膜脂质PE-LC3系统:LC3与PE结合。LC3通过其多聚作用促进自噬细胞之间的膜栓系和半融合。ATG4切割早期合成的pro-LC3暴露C端甘氨酸形成胞浆可溶形式的LC3-Ⅰ,并由ATG7和ATG3进一步加工以与PE结合,生成脂质化形式的 LC3,也称作 LC3-Ⅱ。LC3-Ⅱ与自噬体膜特异性相关,定位于前自噬体和自噬体,使该蛋白成为自噬体标记物。自噬体与溶酶体融合后,自噬体内LC3-Ⅱ即被溶酶体水解酶降解。

根据Cargo的选择性,自噬可分为非选择性自噬(non-selective autophagy,又称bulk autophagy)和选择性自噬(selective autophagy)[27]。非选择性自噬是细胞对饥饿或应激的一种应激反应机制。它随机吞噬和消化细胞质中的物质,以便快速循环,补充从环境中吸收的营养不足,以维持细胞最基本的生存需要。选择性自噬是一种细胞自我质控机制,可选择性降解蛋白质聚集物、受损细胞器、过量过氧化物酶体和入侵病原体,以维持营养丰富细胞内的稳态。自噬主要通过选择性自噬受体特异性结合降解底物表面的SQSTM1/p62、NBR1、OPTN、NDP52和TAX1BP1和自噬体表面的LC3分子来实现其选择性降解。当自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体时,溶酶体中的许多酶,例如溶酶体水解酶可以将自噬体的内膜和自噬体中的细胞质衍生大分子,例如蛋白质和细胞器降解为氨基酸或肽,供细胞重复使用。

2 细胞自噬与病毒感染

2.1 自噬介导抗病毒免疫应答自噬通常被认为是一种先天性免疫反应,用于控制病毒感染的早期阶段,并在先天性和适应性免疫反应之间形成桥梁,其中抗原处理需要降解过程[28]。病毒自噬(virophagy)是一种直接降解完整病毒粒子或特定病毒蛋白(那些对病毒生命周期至关重要的成分)的吞噬过程[29]。辛德比病毒(Sindbis virus,SINV)感染神经元细胞时,p62蛋白结合到病毒衣壳上激活病毒自噬。p62介导的神经元中SINV清除是一种宿主抗病毒反应,p62或Atg5自噬基因敲除将增加SINV衣壳的积累,加速病毒诱导的细胞死亡,而不影响病毒的复制。丙型肝炎病毒(HCV)感染人肝癌HUH-7以及人胚胎肾HEK293细胞时,细胞内质网跨膜蛋白SHISA5与病毒非结构蛋白NS5A相互作用,将病毒粒子转运到自噬体中进行降解从而抑制病毒复制增殖。水泡性口炎病毒(VSV)感染可以抑制细胞PI3K-Akt信号通路,促进细胞自噬从而限制病毒复制起始以及子代病毒颗粒组装。人类免疫缺陷病毒1 (HIV-1)复制晚期,宿主细胞的自噬状态可以抑制HIV-1的感染,自噬前体双层膜上骨髓基质抗原2(bone marrow stromal antigen 2,BST-2)物理性将正在出芽的HIV-1拴在细胞膜上,显著抑制表达HIV-1 gag和gag-pol两种蛋白的病毒样颗粒从细胞表面释放出来限制病毒基因组。诺如病毒感染小鼠成纤维细胞后,IFN-γ分泌增加并激活自噬途径,招募Atg5-Atg12-Atg16L1复合体定位于自噬体的外膜上,限制感染细胞膜重排后形成病毒复制复合物体从而抑制病毒子代复制。对于某些病毒(如VSV、仙台病毒、流感病毒、HIV-1和单纯疱疹病毒(HSV))而言,感染能诱导多种宿主细胞发生自噬,其中浆细胞样树突状细胞(pDCs)可以通过识别自噬溶酶体中的病毒基因组来检测病毒的存在,当这些宿主细胞的自噬被抑制时,干扰素-α(IFN-α)的产生也被抑制[30],表明自噬是感知病毒和启动抗病毒反应的关键过程。

2.2 病毒介导的自噬抑制如前所述,自噬可以限制病毒感染。然而,宿主和病原体之间的持续协同进化导致一些病毒形成了逃避选择性自噬降解的机制,甚至利用自噬相关信号通路中的特定细胞结构或部分调控网络来促进它们在细胞内的生存、侵染和增殖[29]。HCV感染细胞产生自噬体,利用小穴蛋白1(caveolin 1)、小穴蛋白2(caveolin 2)和膜联蛋白A2(annexin A2)为其复制产生能量并促进病毒粒子组装,并借助胞吐途径释放子代病毒粒子。HCV感染激活细胞自噬,抑制这一过程导致病毒产生减少。小核糖核酸病毒促进自噬体的形成以促进病毒复制,但它们阻断溶酶体与这些自噬体的结合,在脊髓灰质炎病毒感染期间,使用自噬激活剂雷帕霉素会导致病毒复制增加。脑心肌炎病毒(EMCV)通过其非结构蛋白2C和3D产生内质网应激,诱导自噬并促进其复制。登革热病毒(DENV)通过腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路激活自噬,最终诱导形成包围脂滴的双膜囊泡,这种形式的自噬被称为脂滴自噬(lipophagy),并通过β-氧化导致脂滴降解,生成ATP满足病毒复制所需的能量要求。甲型流感病毒(IAV) 使用蛋白质-蛋白质相互作用来抑制抗病毒自噬并促进其复制,通过其基质2 (M2)蛋白规避细胞自噬,病毒M2的细胞质尾部具有一个相互作用基序-LC3相互作用区(LIR),通过该基序蛋白与LC3结合导致LC3重新定位到质膜上,稳定流感病毒囊膜结构并促进病毒粒子的丝状出芽。单纯疱疹病毒1型(HSV-1)抑制 Beclin-1(自噬机制的一个组成部分)以阻断自噬诱导。HSV-1 蛋白 ICP34.5 包含一个 Beclin-1 结合域 (BBD),这对于抑制自噬至关重要。ICP34.5 对自噬的抑制导致 HSV-1 脑炎的发展。 HCMV 有两个 ICP34.5 同源物,称为 TRS1 和 IRS1,它们都具有抑制细胞自噬和逃避抗病毒过程的BBD[31]。苜蓿丫纹夜蛾核多角体病毒(Autographa californica multiple nucleopolyhedrovirus,AcMNPV)感染宿主昆虫细胞后,细胞肌动蛋白(actin)和V-ATPase的过表达可能会干扰AcMNPV诱导的自噬过程,阻滞病毒多角体蛋白合成与装配,从而抑制病毒复制和包装[32]。

3 细小病毒复制特点

细小病毒的基因组是长约5 100 bp的单链DNA分子。病毒序列的5′与3′末端均有1个复杂的回文发夹结构(inverted terminal repeats,ITRs),类似于“Y”或“T”形,作为病毒DNA复制过程的引物,在保持病毒基因组完整性上起到重要作用。在细小病毒基因组中含有2～3个基因编码区,主要编码两种类型病毒,一种是病毒的结构蛋白,即病毒衣壳蛋白(VP1、VP2、VP3);另一种是非结构蛋白(NS1、NS2、NP1)[33]。NS蛋白具有解旋酶和切割酶的功能,负责病毒的复制和加工,VP蛋白通过可变剪接形成不同的翻译模板,参与病毒感染细胞和病毒衣壳蛋白组装,其N端与病毒基因组的3′端结合,有助于稳定病毒基因和引导病毒基因入核复制[34]。病毒聚集体完全依赖于低pH值诱导的内吞体-溶酶体途径,VP1衣壳蛋白由于低pH值等酸化环境暴露出其独特区中的核定位信号(nuclear localization signal,NLS),介导细小病毒粒子由早期胞内体/晚期胞内体/溶酶体逐步移位至细胞质核周区,这是细小病毒进入细胞核启动复制增殖前不可或缺的病毒生命周期[35]。

细小病毒基因组DNA复制发生在细胞核内,其复制过程出现于细胞周期的S期,病毒利用宿主DNA聚合酶和其他细胞成分,随着细胞增殖进行子代病毒复制[36]。细小病毒DNA合成机制很可能是以“滚动发夹”模式进行复制,基因组回文3′末端的发夹作为一种自引物,用于启动正链DNA的合成,从而形成共价闭合的双链分子。病毒NS蛋白随后进行“发夹转移驱动”(hairpin transfer)通过切割其中1条单链,完成ITR退火延伸并连接形成“兔耳”(rabbit’s ear)结构反应,之后子代负链依次从新合成的正链转录而来,并再次使用发夹结构作为引物,随后的几轮DNA复制导致双链二聚体和四聚体的形成,通过核酸内切酶水解复制中间多联体释放病毒基因组单链[37]。

4 自噬与细小病毒感染的研究进展

4.1 人博卡病毒1型(human bocavirus 1,HBoV1)诱导细胞自噬HBoV1是单链无包膜DNA病毒[38],与牛细小病毒 (BPV)、犬 细 小 病 毒及新发现的猪博卡病毒(PBoV),归属于细小病毒科的 Bocaparvovirus 属,NP1基因为博卡病毒属成员所特有的保守序列,其编码蛋白氨基酸序列同源性达 47%[39]。HBoV1 NP1 蛋白在病毒复制及避免宿主天然免疫过程中起到重要作用,ZHU等[40]通过表达 NP1 蛋白来研究 NP1 蛋白对人非小细胞肺癌细胞(A549)自噬和生存能力的影响,将含有HBoV1 NP1 基因的阳性质粒CMV-NP1转染A549 细胞,发现 NP1 蛋白可上调 A549 细胞中自噬因子Beclin1 和 LC3-Ⅱ蛋白表达并表现出时间依赖性和浓度依赖性,同时可以下调 p62 和高迁移率族蛋白 B1(high mobility group protein 1,HMGB1)的表达并抑制了细胞克隆形成、增殖和迁移。HBoV1 NP1表达蛋白可以通过磷酸化信号转导与转录激活因子-3(phosphorylated signal transducer and activator of transcription-3,P-STAT3)诱导 A549 细胞自噬。另外,HBoV1重组病毒质粒pWHL-1转染人支气管上皮细胞(HBEC)后,借助透射电镜可以观察到感染细胞内细胞器细胞膜(包括线粒体)受损,细胞质中存在大量自噬空泡和自噬小体,而正常对照组细胞核排列正常,细胞器细胞膜丰富完整,如线粒体,细胞质中自噬空泡和自噬体数量较少,同时荧光定量RT-PCR检测表明,pWHL-1转染HBEC细胞内LC3-Ⅱ和ATG5的mRNA表达水平显著升高,LC3-Ⅰ和SQSTM1的mRNA表达水平显著降低[41]。

4.2 猪细小病毒(porcine parvovirus,PPV)诱导细胞自噬PPV属于细小病毒科、细小病毒亚科、细小病毒属1型有蹄类原细小病毒种,为单股非囊膜线性DNA病毒,其基因组大小为4～6.3 kb,由5′端与3′端非翻译区、非结构蛋白(NS)、结构蛋白(VP)组成[42]。VP2是PPV主要免疫原性蛋白,能够诱导机体产生中和抗体,在决定病毒的组织嗜性和致病性上起到重要作用[43]。PPV感染猪睾丸细胞(ST)后,Western blot试验表明,雷帕霉素处理组和PPV感染组与正常对照组相比,LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的转化增加,p62的水平显著降低。另外,免疫荧光共聚焦显微镜观察分析显示,通过内源性 LC3 染色判断,PPV感染ST细胞中出现大量阳性荧光斑点状GFP-LC3蛋白,与雷帕霉素处理组相似,而在正常对照组细胞中GFP-LC3阳性荧光为弥散分布,表明细胞自噬可能参与了PPV的感染过程。为了进一步证实以上推测,使用透射电子显微镜观察PPV感染ST细胞内组织,PPV感染和雷帕霉素处理ST细胞中有自噬体样囊泡结构出现,上述结果表明PPV感染可以诱导ST细胞发生自噬。在自噬是否能够促进PPV复制试验中,Western blot检测表明雷帕霉素可显著增加PPV VP2的表达,而当添加自噬抑制剂渥曼青霉素时PPV VP2的表达极显著减少,实时荧光定量PCR与PPV TCID50检测中,PPV感染后雷帕霉素处理组较PPV感染组以及渥曼青霉素抑制组病毒拷贝数与滴度均显著增加,并且细胞自噬具有剂量依赖性,说明PPV在ST细胞中诱导的自噬可有利于病毒的复制[44]。另外,还有研究表明,PPV 感染可以诱导猪胎盘滋养层细胞(PTCs)发生自噬,通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)直接磷酸化接头蛋白Raptor,阻断mTORC1激酶复合物磷酸化其底物进而启动细胞自噬,在感染的早期(24,48 h)主要诱导自噬体的形成,细胞发生了不完全自噬,在感染的后期(72 h)进一步诱导了自噬流的形成,激活了AMPK-Raptor-mTOR-ULK1-Beclin1 依赖性自噬途径,促进了PPV复制增殖[45]。

4.3 小鼠微小病毒(murine minute virus,MVM)诱导细胞自噬MVM为单链 DNA 病毒,无囊膜,有极强的稳定性,易感染啮齿类动物细胞,如 CHO、NS0、BHK21 细胞等[46]。MVM感染宿主细胞后,通过3条途径影响细胞自噬,促进病毒复制增殖[47-50]:(1)诱使被感染细胞的胞质溶胶中酸性自噬空泡积聚,随着自噬空泡中组织蛋白酶的浓度升高,半胱氨酸组织蛋白酶B的释放量明显增加,活化细胞浆中激活蛋白激酶B/Akt,激活PI3K/Akt信号传导通路,蛋白激酶B通过对下游的哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶蛋白复合物1(mammalian target of sirolimns(rapamycin)complex 1,mTORC1)的活化调控ULK1抑制细胞自噬的发生,进而延缓宿主细胞的死亡,保证病毒的复制和释放;(2)由于半胱氨酸组织蛋白酶B的持续释放,降解多种细胞外基质成分,破坏感染宿主体内一系列组织屏障,导致细胞骨架发生显著变化,细胞膜通透性增加,促进子代病毒被动释放;(3)酸性空泡中酪蛋白激酶2特异性识别并磷酸化选择性自噬接头蛋白p62。当感染细胞自噬活性减弱时,p62蛋白会聚集在细胞质中,提高mTORC1的表达水平,继而进一步抑制细胞自噬,使自噬囊泡成为病毒复制的有利场所。

4.4 其他单链DNA细小病毒诱导细胞自噬斑潜蝇浓核病毒感染吉普赛舞蛾细胞株(Ld652Y)后,通过激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶体蛋白(PI3K/AKT/mTOR)信号通路,抑制mTORC1活化继而诱发细胞自噬促进自噬溶酶体囊泡生成,为子代病毒复制提供场所[51]。家蚕核型多角体病毒(bombyx mori nuclear polyhedrosis virus,BmNPV)感染家蚕后,热激蛋白(heat shock proteins)HSP70和HSP90家族成员高水平表达,做为协同病毒增殖的促病毒复制效应(pro-viral)宿主因子,可以识别 BmNPV 并招募其他 HSP 和泛素形成聚集体,最终启动自噬体的形成[52]。人细小病毒B19V在感染过程均可诱导宿主细胞内线粒体自噬,促进病毒在细胞内的复制增殖,用3-甲基腺嘌呤抑制 B19V 感染细胞中的自噬会促进细胞死亡,这表明自噬在感染细胞的存活中起到关键作用[53]。2型腺病毒相关病毒(AAV-2)感染HeLa细胞后可特异性诱导自噬-溶酶体通路基因表达调控转录因子EB(TFEB)激活,导致溶酶体的数量增加和效能升高,从而增强溶酶体的分解代谢活性,降解自噬底物并促使细胞内代谢废物排至细胞外[54]。

5 小结与展望

病毒感染的每个阶段几乎都可以通过自噬来控制或被影响,同时自噬途径做为调控病毒增殖效率的分子通路涵盖了从自噬体双层膜伸长和关闭,以及自噬小体与溶酶体融合和再循环的信号传导全过程[55]。每种病毒都可能有一种独特的策略来劫持自噬并避免免疫反应,自噬受体靶向是病毒调节宿主信号通路的重要侵染策略,例如病毒蛋白酶协同、多聚蛋白水解切割和翻译后修饰的调节,以使这些受体在功能上失活,关闭自噬相关蛋白依赖性选择性降解途径,剖析病毒与宿主细胞内途径相互作用的分子机制对于研究抗病毒固有免疫信号通路非常重要[56]。

自噬作为一种固有的胞质降解过程,能调节RNA和DNA病毒模式识别受体介导的天然抗病毒反应,在维持机体内环境免疫稳态中发挥重要作用[57]。研究表明,抗病毒自噬是免疫系统中一个动态的生理和病理级联效应过程[58]:一方面,自噬清除病毒,直接包裹降解病原体,诱导机体产生固有免疫应答,或者通过调节炎症反应来激发抗原递呈,激活适应性免疫反应;另一方面,病毒试图通过破坏或操纵自噬分子机制中相关信号通路,实现对Ⅰ型和Ⅲ型干扰素反应的抑制,进而实现免疫逃逸,完成病毒侵染与复制。与此同时,病毒还可以通过抑制自噬、与自噬蛋白相互作用,甚至利用自噬体作为复制位点来促进其持续感染增殖。尽管关于自噬在病毒感染中的作用还有许多未解决的问题,但病毒毒力因子靶向特定的自噬蛋白强调了自噬作为抗病毒免疫的一种基本机制的重要性,有必要进一步确定自噬和其他自噬基因依赖性过程在体外和体内影响相关细胞类型中不同病毒增殖结果的通路信号级联转导机制。总之,病毒的生命周期与细胞自噬功能密切相关,对病毒与自噬相互调控分子机制的持续研究将是未来科学探索的一个富有成效的前瞻领域,更好地了解不同病毒如何影响和响应自噬,将有助于更好地了解病毒致病机理和开发针对自噬途径的抗病毒药物或者新的特异性抗病毒疗法。