进行性家族性肝内胆汁淤积症常见类型的发病机制及治疗进展

何睿 张才江 孔维金 范晶华

进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis,PFIC)的发病机制尚未完全清楚,目前认为主要是由于编码胆管上皮细胞、肝细胞中各种功能蛋白的基因发生了不同的突变,导致这些功能蛋白的产生、调控及修饰存在缺陷,最终造成胆汁分泌或排泄受损而发生肝内胆汁淤积,疾病可进展为肝衰竭,甚至肝细胞癌。而根据其编码胆汁转运蛋白基因的不同,该病分为6个亚型,分别是由ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4和MY05B基因突变引起的,其中PFIC-1型、PFIC-2型、PFIC-4型、PFIC-5型、PFIC-6型γ-谷氨酰转移酶正常,PFIC-3型γ-谷氨酰转移酶水平升高[1]。

肝脏活检可发现PFIC-1型患者有毛细胆管胆汁淤积、典型颗粒样胆汁、门静脉周围肝细胞化生,但未见巨核细胞,无胆管增生和门静脉纤维化;PFIC-2型患者的窦周纤维化最为明显,且肝纤维化程度最高,多数PFIC-2型患者肝纤维化程度达S4期,可见多核巨肝细胞而无胆管增生;PFIC-3型患者肝活检的特征是胆管增生和纤维化,但胆汁淤积程度最低;免疫组化提示PFIC-1型无MDR3、BSEP、MRP2蛋白缺失,PFIC-2型BSEP蛋白有明显减低或缺失,PFIC-3型MDR3蛋白完全缺失[2]。

由于患者的临床表现、血生化、肝活检病理检查等没有诊断特异性,因此要确诊为进行性家族性肝内胆汁淤积症,需结合下一代基因测序(next-generation sequencing,NGS)并排除其他原因导致的胆汁淤积性肝病。本文对报道较多的PFIC-1型、PFIC-2型、PFIC-3型的发病机制及目前常见的治疗方法进行综述。

一、发病机制及临床表现

(一)PFIC-1型 也称为拜勒病(Byler disease),其发病机制为ATP8B1基因(也称FIC)编码FIC1蛋白表达于上皮细胞的顶模,包括肝细胞的毛细胆管膜,当ATP8B1基因出现严重的纯合或复合杂合突变--插入、缺失、无义或剪切突变,FIC1蛋白维持细胞膜磷脂双分子层的稳定性的作用被破坏,出现进行性的肝脏损伤、黄疸持续等临床表现,可在早期迅速进展为终末期肝病,只有进行肝移植手术,才有可能会避免在 10年或20年内死亡[3]。

由于ATP8B1除肝外还表达于胰腺、肾脏和小肠等多个器官,因此PFIC-1型的肝外临床表现为慢性腹泻、身材矮小、耳聋、脾大、胰腺炎等[4]。

(二)PFIC-2型 其发病机制为ABCB11基因编码的胆盐输出泵(bile salt export pump,BSEP)是唯一负责将胆盐转运进入毛细胆管的转运泵,表达于肝脏毛细胆管膜,当ABCB11基因发生突变引起胆盐输出泵发生功能缺陷时,造成肝细胞内胆汁酸蓄积,引起肝脏炎症、肝细胞巨细胞变、胆结石[5]。

PFIC-2型多在患儿出生至6月龄内发病,临床表现包括瘙痒、持续性的胆汁淤积性黄疸、肝脾肿大、甲胎蛋白升高、丙氨酸氨基转移酶为正常值 5 倍以上、高结合胆红素血症,而γ-谷氨酰转移酶正常或降低。PFIC-2型患儿预后一般较差、病情进展迅速,如得不到及时有效干预,10岁前可出现肝硬化,甚至会有进展为肝癌和胆管癌的风险,肝移植后病情仍可能复发[6]。

(三)PFIC-3型 发病机制为多耐药蛋白3(multidrug resistance protein 3,MDR3 protein)是肝毛细胆管膜上的转运蛋白,用于乳化胆盐、胆固醇的胆汁卵磷脂就由多耐药蛋白3分泌,当编码MDR3蛋白的ABCB4基因的表达水平出现变化,就会影响胆汁卵磷脂的作用强度[7]。生理情况下胆汁中胆盐、磷脂、胆固醇三者比例适中,当ABCB4基因发生突变时,MDR3蛋白转运功能障碍,磷脂不能被转运到胆汁中,导致胆汁中胆固醇、胆盐的比例升高,胆盐破坏胆管造成胆管损伤、胆管炎,胆固醇淤积形成胆囊结石,严重者可发生胆汁性肝硬化[8]。

PFIC-3型患儿通常在婴幼儿时期发病,少数在学龄期或青少年时期发病[9]。因为部分PFIC-3型患者最初无黄疸表现,该型的诊断就更为困难,最常见的首发临床体征和症状仅是肝脾肿大,部分患者在青年期可发生门静脉高压症和胃肠道出血,同时该型患者发生肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的风险也较其他5型增高[10]。

二、药物治疗

目前研究尚未发现能够治愈PFIC的药物,现阶段可选择的药物治疗方案包括:补充脂溶性维生素和中链甘油三酯;严重的皮肤瘙痒可使用局部保湿剂和抗组胺药;熊去氧胆酸 (ursodeoxycholic acid,UDCA) 被用于改善临床症状、延迟肝移植且无重大副作用;利福平、胆汁螯合剂、鸦片拮抗剂可用于缓解严重瘙痒;而其他药物治疗无效的患者可选用回肠胆汁酸转运体抑制剂(bile acid transport inhibitors,IBAT),也称为心尖钠依赖型胆汁酸转运体(apical sodium-dependent bile acid transporter,ASBT)抑制剂,可使患者瘙痒症状得到迅速和实质性的改善[11]。

(一)UDCA UDCA激活法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)信号通路,胆汁酸的合成受到抑制、胆汁酸在小肠的重吸收减少,因此使血清胆汁酸水平降低、胆汁酸的肝毒性减小;通过激活蛋白激酶C ( protein kinase C,PKC) 、钙离子信号通路等使胆汁淤积的肝脏细胞分泌能力增加,起到抗胆汁淤积的作用;UDCA还具有抗氧化、免疫调节、抑制肝细胞凋亡等作用[12]。但当患者合并急性胆囊炎、急性胆管炎、胆道阻塞、胆囊收缩功能障碍时,不可使用UDCA。

(二)苯基丁酸盐 (phenylbutyrate,PBA) 4-苯基丁酸钠(4-phenylbutyric acid,4-PBA) 是协助蛋白质转录后修饰和折叠过程的分子伴侣,可改善内质网折叠能力,减少应激状态下内质网中错误折叠蛋白质和非折叠蛋白质的聚集,减轻非折叠蛋白质反应及其介导的细胞凋亡,促进细胞存活[13]。在PFIC-2型患者中,PBA能部分纠正内质网滞留的胆盐输出泵错义突变体重新定向至小管膜,使胆汁淤积得到改善、瘙痒消失、血清胆汁酸浓度恢复正常[14]。苯丁酸钠有颗粒制剂,尤其适用于不能吞咽药片的婴幼儿,但该药口感差,年长患儿可能难以长期坚持服用。

(三)甘油苯基丁酸酯 (glycerol phenylbutyrate,GPB) GPB是一种甘油三酯,由 3 分子苯基丁酸钠与甘油连接而成,在PFIC-2型患者中,GPB与PBA一样可以有效地改善瘙痒和胆汁淤积,但其更具有适口性和药代动力学优势,因此获得更好的患者依从性[15]。该药有口服液制剂,可随餐服用,但该药依赖于国外进口,治疗费用昂贵。

(四)奥维昔巴特(odevixibat) 奥维昔巴特是一种高效、有选择性的可逆性回肠胆汁酸转运体抑制剂,用于治疗淤胆性瘙痒和胆汁淤积性肝病,每日口服剂量为10～200 mg/kg,可在最小的全身暴露下减少肠道胆汁酸的摄取,阻断肠肝循环,降低血清胆汁酸,改善瘙痒和睡眠[16]。奥维昔巴特可改善患者的瘙痒症状,但具体机制尚不清楚,服药期间可出现肝功能检查异常、腹泻、脂溶性维生素缺乏等症状,若发生持续的肝功能异常和持续性腹泻应停止用药。

三、手术治疗

截至20世纪80年代末,原位肝移植(orthotopic liver transplantation,OLT)是进行性家族性肝内胆汁淤积症患者唯一的手术选择,为了最大限度地减少胆汁淤积、缓解顽固性瘙痒、使血清胆固醇水平正常化并加速生长,目前临床中开展了几种胆道分流术,包括部分胆道外分流术(partial external biliary diversion,PEBD)、部分胆道内分流术(partial internal biliary diversion,PIBD)、胆囊结肠造口术(cholecystocolostomy)[17]。

(一)PEBD PEBD是在胆囊和腹外造口间建立空肠管道,中断肠肝循环,将胆汁酸从肝脏转移,从而有效减轻患者的瘙痒症状,改善肝功能和肝脏组织学,手术后常见的问题包括术后脱水、电解质紊乱、并发症和终身吻合口的护理[18]。进行该手术前,家属需要充分考虑及接受的问题就是术后遗留的终身吻合口,吻合口在患儿年龄较小时需要家属的积极护理,而当患儿年龄逐渐增长,还要考虑吻合口是否会影响患儿的心理健康,甚至影响正常的学习、生活。

(二)PIBD PFIC-1型患者因肝小管运输受损常伴有继发性血脂异常,在胆道分流术后可以使血脂恢复正常[19];在肝移植后或期间进行PIBD可预防移植的肝脂肪变性;对有严重瘙痒和黄疸的患者术后可明显缓解临床症状,使儿童能够恢复正常的睡眠模式,且PIBD无外部吻合口而更便于患者生活[20],提高其生活质量,患者及家属的心理接受程度也更高。

(三)内镜下鼻胆管引流术(endoscopic nasobiliary drainage,NBD) NBD是一种可逆手术,在进行永久手术前进行NBD[21],若患者瘙痒症状并无明显改变,则考虑行部分胆道内分流术同样可能无效。

(四)胆囊结肠造口术 胆囊结肠造口术是一种安全有效的胆道分流手术,手术将部分胆汁分流至降结肠,减轻了胆汁酸肠肝循环的负担,且对脂肪酸或维生素的吸收影响不大,症状缓解率、天然肝存活率较高,可以阻止PFIC进展并使肝脏生化指标恢复正常。当患者服用UDCA治疗无效,先选择进行腹腔镜辅助胆道冲洗,而对胆道冲洗没有反应或仍然出现反复黄疸和瘙痒者可行胆囊结肠造口术。该手术并发症包括:生理应激性溃疡、感染、腹泻、便秘、胆管炎、肝内Y环反流、胆囊管狭窄,当发生肝硬化、术后便秘、上行性胆管炎、肝内Y环反流、胆囊管狭窄等并发症时,可导致术后复发和持续胆汁淤积[16]。

(五)肝移植 (liver transplantation,LT) 肝移植是治疗PFIC的最终手段,适应证包括晚期肝纤维化、肝硬化、存在潜在发展为肝细胞癌的风险、严重的瘙痒和黄疸、伴随严重的营养不良和生长迟缓、严重的软骨病。肝移植后肝脏相关并发症包括移植物排斥反应、肝脂肪变性;肝外并发症包括胰腺疾病、腹泻,胃肠功能障碍和胰腺损伤可能导致腹泻性营养不良、生长不良、青春期延长及肝移植后低蛋白血症和贫血[21]。当同种异体移植物发生脂肪变性后可进展为肝纤维化,甚至发展为肝硬化[22]。但供体器官的短缺是肝移植必须要面对的难题,等待移植期间如何控制病情进展尚无进一步研究。

四、结语及展望

PFIC未来进一步的研究方向应侧重于生物信息学和下一代基因测序技术,帮助明确其他有待发现的致病基因;治疗的研究重点应该是回肠胆汁酸转运体抑制剂治疗、突变靶向治疗、胆道分流术的改进,也期待能有国产药物的出现,减轻患者家庭的经济负担。希望有更多学者投入PFIC等罕见病的研究中,提高罕见病的诊治能力,给患者提供及时、有效的治疗,总结不同的治疗方法,以期最大限度缓解甚至治愈该病。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。