乙型肝炎病毒感染对妊娠期糖尿病孕妇的结局分析

赵己未 沙晓燕 伍金娟 吴 雪 张国正

1 广州中医药大学金沙洲医院消化内科（广东广州 510400）

2 广州市妇女儿童医疗中心产科（广东广州 510623）

我国是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染大国。2014年，我国流行病学调查显示，1～4岁、5～14岁和15～29岁人群乙型肝炎表面抗原，（hepatitis B virus antigen，HBsAg）流行率分别为0.32%、0.94%和3.84%［1］，而目前我国育龄女性的感染率仍然在5%～6%［2］，妊娠合并HBV感染对母婴危害较大，妊娠期间HBV活动可能导致孕妇出现肝衰竭，危及孕妇生命。有研究表明急性HBV感染的孕妇出现足月低体重儿和早产的风险升高；慢性HBV感染导致的肝硬化与妊娠高血压疾病、胎盘早剥、早产及胎儿生长受限有关，并增加孕产妇和围产期死亡率［3］。虽然慢性HBV 感染女性大部分可以很好耐受妊娠，但研究认为慢性HBV 感染可能与妊娠期高血压疾病、妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）、早产、胎盘早剥、低出生体重儿以及产后出血有关［4-5］。HBV感染与妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM ）是否有关联目前尚存在争议。本文旨在探讨慢性HBV感染对GDM孕妇的妊娠期并发症、孕晚期生殖道B族链球菌（group B streptococcus，GBS）感染及母儿结局的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2020年1月1日—2020年12月31日期间，在广州市妇女儿童医疗中心产科定期产检并诊断为GDM的583例单胎足月的孕妇为研究对象。（1）纳入标准：① 慢性HBV感染：孕妇在怀孕前检查发现血清HBsAg阳性，且持续超过6个月，初次产检时肝功能结果正常，服用或未服用抗病毒治疗药物均可；②患者在妊娠24～28周行75 g糖耐量（oral glucose tolerance test，OGTT）检查结果异常，诊断为GDM；③患者年龄21～35岁，分娩孕周在37周～41+6周。（2）排除标准：①妊娠期间合并其他疾病如自身免疫系统疾病、原有的糖尿病、高血压、精神疾病等；②妊娠期间合并其他感染：人类免疫缺陷病毒/艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、梅毒、致畸四项（弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒）或EB病毒感染；③合并其他类型肝炎及肝功能异常者；④心、肺、肾功能明显异常。本研究内所有疾病诊断均根据第9版《妇产科学》的诊断标准。

新教师需求为工科新教师培训目标之基石。学校培训总目标与学校培训分目标均以新教师需求为出发点，结合学校与国家之要求，高于新教师之需求，成为新教师参加培训的指挥棒、力量发动机、效率生发器。

根据孕妇是否感染慢性H B V 分为G D M 组（n=535）和 GDM+HBV组（n=48），慢性HBV感染者中有9例孕妇在孕期口服替诺福韦抗病毒治疗，所有孕妇孕期肝功能均正常。本研究已经通过本院伦理委员会批准。

1.2 方法

患者诊断为GDM后，营养科和产科联合管理，对其进行饮食及运动指导，监测血糖情况，入组孕妇孕期血糖均控制良好，无需使用胰岛素，达到末梢血空腹血糖≤5.6 mmol/L，餐后2小时血糖≤6.7 mmol/L。记录孕妇出现妊娠并发症，如妊娠期高血压疾病、ICP、妊娠期甲状腺功能减退、妊娠期特发性血小板减少、羊水过多及羊水过少，孕晚期（孕35～37周）生殖道GBS感染（GBS培养法），以及足月胎膜早破的发生情况。分娩后，记录并比较两组孕妇的妊娠结局，如产后出血、胎盘早剥、小于孕龄儿、巨大儿的发生率，比较阴道分娩孕妇出现产时发热、产后出血、羊水粪染、新生儿低Apgar评分以及新生儿入住新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）等情况。

1.3 统计学方法

通过对2组孕妇妊娠期并发症的统计发现，GDM+HBV组ICP的发生率（P=0.033）、孕晚期（孕35～37周）生殖道GBS 感染率（P=0.044）高于GDM组。2组间妊娠期高血压疾病、足月胎膜早破、羊水过多、羊水过少、妊娠期甲状腺功能减退症、妊娠期特发性血小板减少的发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

通过对2组阴道分娩孕妇的母儿结局统计发现，GDM+HBV组孕妇阴道分娩过程中出现产时发热（P=0.029）、羊水粪染（P=0.026）和新生儿入住NICU（P=0.038）者比例高于GDM组。2组新生儿低Apgar评分及产后出血比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表4。

2 结 果

2.1 2组孕妇妊娠基线资料比较

教学评价是利用可行的评价方法和技术对教学过程及预期效果进行价值判断，是研究教师的教和学生的学的价值过程[4]。教学评价对教学活动具有引导、调控、完善作用，有利于推进教学改革，完善教学体系，提高教学质量。做好组织学与胚胎学的教学评价工作，能够及时反映出课堂教学中存在的问题，利于教师改进教学方法和学生正确认识自己的学习效果。教学中采用形成性评价与终结性评价相结合的评价方式，进行终结性评价的同时兼顾形成性评价环节，因为终结性评价只是对成绩进行最终的考核，不能有效反映出学生的真实能力，尤其是对于期末采用突击复习的学生来说，评价不够客观。

表1 2组孕妇基线资料比较

2.2 2组孕妇妊娠并发症情况比较

本研究共包括583例产妇，其中GDM组535例，GDM+HBV组48例。2组孕妇的年龄、分娩孕周、体质量指数（body mass index，BMI）、初产妇比率等基线情况比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表2 2组孕妇妊娠并发症比较 ［例（%）］

2.3 2组孕妇妊娠结局比较

ICP是由于胆汁酸代谢异常引起的妊娠期特异性肝病，常发生于妊娠中晚期，其病因尚未完全清楚，可能与地域、种族、遗传、免疫、环境及雌激素代谢异常等因素有关。ICP的发病率在世界范围内差异很大，从0.1%～15.6%不等。已有研究［6］证明胆汁酸会导致人胎盘绒毛膜静脉血管收缩，提高子宫肌对缩宫素的敏感性，母体高胆汁酸可能会导致胎盘结构受损，从而减少对胎儿氧气和营养的输送。大量研究［4，6-7］发现慢性HBV感染与ICP发生率有一定相关性，HBV感染对ICP的影响的可能生物学机制包括促进HBsAg载体状态引起的肝细胞全身炎症反应、加速病毒复制及其相互作用，并通过破坏肝细胞而导致雌激素代谢异常从而导致母体肝功能进一步恶化。本研究也显示合并慢性HBV感染的GDM孕妇的ICP发生率高于无慢性HBV 感染组，与既往研究结果一致。

表3 2组孕妇妊娠结局比较 ［例（%）］

2.4 2组孕妇阴道分娩母儿结局比较

虽然类似的看法并没有从这位牧马人车主的言谈举止中流露出来，但我也能体会到他从一开始接触到这辆全新梅赛德斯-AMG G 63 先型特别版时的些许抵触已经逐渐被主驾驶席上舒适、柔软且带有丰富按摩功能的designo Nappa真皮材质座椅所征服。如此说来，牧马人和G级越野车之间虽然拥有不少相似的进化历程，但至少在乘坐舒适性方面，全新G级越野车座椅的文明程度明显更高，当然选购的代价也更大。

3 讨 论

妊娠期孕妇肝脏负荷加重，且妊娠免疫状态改变，研究认为妊娠合并HBV感染患者更容易发生ICP、妊娠期高血压疾病、早产、胎盘早剥、产后出血等。本研究显示合并慢性HBV感染的GDM孕妇ICP发生率、孕晚期生殖道GBS感染发生率、妊娠期胎盘早剥的发生率高于无慢性HBV感染的GDM孕妇，且阴道分娩者出现产时发热、羊水粪染、新生儿入住NICU者比例明显较高。

通过对2 组孕妇妊娠结局的统计发现，GDM+HBV组出现胎盘早剥者比例高于GDM组（P=0.033）。2组孕妇的分娩方式（阴道分娩率、剖宫产率）、阴道分娩中转剖宫产率差异均无统计学意义，产后出血、小于胎龄儿发生率、巨大儿发生率比较差异也无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

GBS是一种革兰阳性、B族溶血性链球菌，正常寄居于胃肠道和泌尿生殖道，是一种机会致病菌，在孕妇泌尿生殖道的定植率约为12.7%，与母儿结局密切相关。GBS对绒毛膜有较强的吸附能力和穿透能力，感染后可快速吸附于母体组织，继而侵入绒毛膜，主要通过产生黏附和侵袭因子，以及干扰免疫应答的毒力因子致病，引发宿主免疫应答而导致胎膜早破、早产、死胎、新生儿感染甚至死亡，以及产后子宫内膜炎、菌毒血症等不良妊娠结局［4，8-9］。本研究显示合并HBV感染的GDM孕妇，其孕晚期生殖道GBS感染发生率高于无HBV感染组。这可能与HBV感染的妊娠状态，为了减轻对胎儿的排斥妊娠期间母体的免疫功能减弱，免疫清除功能不足等有关。因此，这种免疫状态可能使GBS更易在生殖道定植。

滋养细胞是胎盘的主要细胞，在胚胎着床、胎盘发育及胎儿生长中发挥重要作用，而慢性HBV感染引起的亚临床炎症可导致滋养细胞功能障碍，进而影响滋养细胞的迁移和侵袭能力，进而引发相关疾病［10］。HBV感染胎盘组织，然后在滋养细胞中产生功能性蛋白HBxAg，进而造成滋养细胞凋亡减少、侵袭能力增强和炎症反应增强，从而导致宫内感染及胎盘功能异常相关疾病［11］。有研究表明胎盘慢性炎症反应减少了绒毛外滋养细胞的侵袭功能［12］，表现为胚胎着床和母胎界面螺旋动脉重塑障碍，可能参与前置胎盘和胎盘早剥的发病机制。也有观点认为，慢性炎症所致的母胎界面免疫细胞的数量和功能变化可能是导致胎盘早剥等产科疾病的机制［13］。

按Minitab 17软件中的 Box-Benhnken设计进行试验,并进行响应面分析,试验因素水平表见表1，结果见表2．

有研究认为，HBV 感染会导致妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限、低出生体重儿、产后出血等不良结局。本研究未发现相似结果，可能与本研究内慢性HBV患者肝功能均正常有关，也可能由于样本量不足。总之，本研究发现合并慢性HBV感染的GDM患者，其妊娠期和分娩期母儿风险均增加，临床中应重视慢性HBV感染孕妇的妊娠合并症筛查以及孕晚期GBS 感染筛查，关注产程中感染指标及羊水情况，加强分娩期母婴监护，尽可能减少不良妊娠结局。