中医治疗1例高龄结内边缘区淋巴瘤患者的思考及探讨

吕雨桐,金嘉悦,刘杰,李杰△ （.中国中医科学院广安门医院（南区）,北京 0699;.北京中医药大学研究生院,北京 0009;.中国中医科学院广安门医院,北京 0005）

结内边缘区淋巴瘤（nodal marginal zone lymphoma，NMZL）是起源于淋巴滤泡的B细胞淋巴瘤，仅占所有淋巴肿瘤的1.5%-1.8%[1-3]，诊断中位年龄65-70岁[4]，并且有2/3NMZL患者诊断时即处于疾病晚期[3,5]，与其他边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）亚型相比，5年总生存率（52%vs88%；P=0.025）和5年无失败生存率（30%vs75%；P=0.007）较低[5]，预后较差[3]。

由于新诊断的MZL中有50%是高龄患者[4]，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布指南中特别指出，对于年老或虚弱的NMZL患者采用利妥昔单抗作为一线治疗方案。但是老年患者通常合并多种基础疾病，存在治疗禁忌证或在治疗过程中发生不良反应，不能耐受治疗，提升了老年NMZL患者的治疗难度。本案例描述使用中医药疗法治疗1例高龄结内边缘区淋巴瘤的疗效及安全性，旨在为临床高龄无法耐受靶向化疗NMZL患者提供治疗方案及思路。

1 临床资料

患者刘某，男，81岁，2015年4月他发现左侧腹股沟无痛性肿物，未予重视。此后自觉肿物逐渐增大，遂于2016年8月查盆腔CT示：左侧腹股沟轻至中度强化肿块（44mm），盆腔内淋巴结肿大。2016年9月8日患者行左侧腹股沟肿物切除术，术后病理检查为淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤。免疫组化示：CD5（T细胞+），CD10（残存生发中心+），Bcl-2（+），Ki67（+30%），CD30（-），CD3（T细胞+），CD23（+），PAX-5（+/-），CD20（弥漫+），MUM-1（个别细胞+），Bcl-6（残存生发中心+），CyclinD1（-），C-myc（个别细胞+），CD21（+），CD43（+），Lambda（部分+），Kappa（少数+）。2016年9月23日患者行PET/CT复查示：左侧腹股沟区术后改变，左髂外高代谢淋巴结，符合淋巴结浸润；双侧腋窝内、纵膈内及右腹股沟区多发高代谢淋巴结，淋巴瘤浸润不除外。明确诊断为：结内边缘区淋巴瘤左髂外、双侧腋窝内、纵膈内及右腹股沟区受累Ⅲ期。

2016年10月-11月行沙利度胺治疗，因出现腹痛及乏力不能耐受而停药。2016年12月-2020年1月患者于广安门医院肿瘤科门诊行单纯中药治疗并定期复查全身淋巴结情况，病情稳定。2020年初开始因疫情原因未规律服药，未复查评估。

2020年5月，患者自觉双侧腋下不适，触及鸽子蛋大小肿大淋巴结，皮色不变，无疼痛，患者拒行化疗及靶向治疗，并于2020年6月就诊于中国中医科学院广安门医院肿瘤科行单纯中医治疗。入院时患者双侧腋下及右侧腹股沟部包块，皮色不变，胀痛不适，神疲乏力，腰膝酸软，多汗，头晕，胸闷气短，口干，无发热盗汗，纳眠可，二便调，近期体重未见明显下降。舌暗，苔薄白，脉弦滑。根据既往术后病理及免疫组化“结内边缘区淋巴瘤左髂外、双侧腋窝内、纵膈内及右腹股沟区受累Ⅲ期”诊断明确，结合患者临床表现及舌脉中医诊断为“石疽脾肾亏虚、痰凝毒结证”。患者既往高血压、2型糖尿病、冠心病、心肌梗死、脑梗死病史多年。

入院后查全身浅表淋巴结超声评估肿瘤负荷，结果提示：双侧髂血管旁可见多个低回声结节，较大者66mm×24mm，部分相互融合；双颈部可见数个低回声结节，左侧25mm×15mm，右侧29mm×14mm，形态规则，边界清；双锁骨上可见数个低回声结节，左侧16mm×10mm，右侧21mm×11mm；双腋下可见数个低回声结节，左侧48mm×24mm，右侧55mm×22mm；双腹股沟可见数个低回声结节，左侧13mm×8mm，右侧49mm×23mm。EF：58%；LDH正常；NYHA心功能Ⅱ级；肝肾功（-）。FLIPI评分：3分。

2 治疗与结果

根据患者中医辨证分型，治疗以健脾益肾养阴及清热解毒化痰为主，予艾迪注射液50ml（主要组成：人参、黄芪、刺五加、斑蝥）和复方苦参注射液20ml（主要组成：苦参、白茯苓）d1-14/q28d×2周期消瘀利湿、解毒散结，志苓胶囊（3粒，2次/日，口服）益气健脾、滋阴润燥；出院后继续口服志苓胶囊（主要成分：女贞子、北沙参等）并予自拟中草药方剂，主要组成：太子参、麸炒白术、黄芪、麦冬、墨旱莲、酒黄精、半枝莲、连翘、蒲公英、醋莪术、浙贝母等，水煎服，每日1剂，早晚分服。治疗过程中未见不良事件报告。

中医综合治疗8周后，患者自觉腋下不适感较前缓解，腋下及腹股沟处淋巴结质地较前柔软，再次行全身浅表淋巴结超声评估肿瘤负荷，结果显示双侧腋下淋巴结较前缩小（见表1），左侧40mm×22mm，右侧49mm×19mm，右侧腹股沟淋巴结40mm×21mm，余淋巴结变化不明显，使用0-10分等级评估腋下胀痛、胸闷气短、神疲乏力症状明显缓解（见图1），治疗期间未报告不良反应。后患者坚持于我科行单纯中医治疗以扶正固本、消癥散结，淋巴结较前减小，乏力较前改善，末次随访时间2021年初。

图1 症状量化评分变化

表1 治疗前后淋巴结大小变化

3 讨论

NMZL是一种相对罕见的淋巴瘤，在MZL中的占比不足十分之一[3,5]，通常有一段惰性的病程，但长期生存预后较差[6]，5年无进展生存率在30%-50%[7]。其临床表现与滤泡性淋巴瘤或小淋巴细胞性淋巴瘤相似，表现为弥漫的外周或腹部、纵膈淋巴结肿大，发病时无结外或脾脏受累表现，通常不会表现为巨块型病变[8]，大约有15%的患者出现B症状[3,5]。目前本病暂无专门的国际预后评分系统，通常采用滤泡淋巴瘤国际预后指数（Follicular Lymphoma International Prognostic Index，FLIPI）进行预后评分，有研究[9]表明，FLIPI评分≥3分的MZL患者5年总生存率为62%（FLIPI＜3分：95%；P=0.009），五年无进展生存率为62%（FLIPI＜3分：92%；P=0.003）。

在治疗方面，根据NCCN发布指南，对于无治疗指征的Ⅲ/Ⅳ期NMZL患者建议进行“等待观察”；当患者出现治疗指征，如本案例患者出现疾病进展、全身有≥3处淋巴结肿大（直径≥3cm），建议进行免疫化疗。近年来，利妥昔单抗联合苯达莫司汀[10-11]、来那度胺[12]等方案在相关试验研究中取得了较好疗效，并被指南推荐为一线治疗方案。PI3K抑制剂[13]、BTK抑制剂[14-15]等新型药物也被纳入到二线及维持治疗中。但面对诸多的治疗选择，目前尚无最佳的治疗方案。Rummel[16]等人进行的惰性淋巴瘤多中心随机Ⅲ期研究中发现，利妥昔单抗联合苯达莫司汀优于传统R-CHOP方案，但在MZL亚组分析中没有差别（P=0.32）。虽然对于年老或虚弱的患者而言，利妥昔单抗被作为一线治疗方案，但在利妥昔单抗上市后安全性的持续监察中已经观察到在原有心脏病史的患者中出现心力衰竭、心肌梗塞等严重心脏事件，且报告出的常见（≥1%-＜10%）不良反应，如心律失常等或与机体易感状态有关（如：发热、感染、急性心肌梗死、既往心血管疾病等）。且迄今为止的试验尚未纳入大量高龄（＞80岁）、严重合并症或老年综合征患者，对于高度易感惰性非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin's malignant Lymphoma，NHL）的高龄患者群体而言，利妥昔单抗或联合化疗的耐受性和可行性缺乏数据，因此，在伴有上述情况的老年MZL患者中使用免疫化疗时应谨慎[4]。本案例患者高龄，既往有冠心病、心肌梗死病史，考虑不宜采用利妥昔单抗治疗而行沙利度胺治疗，但因出现不能耐受的严重腹痛及乏力而终止治疗，疾病反复进展后仍拒绝接受化疗及靶向治疗，因此寻求中医治疗。

中医学认为，淋巴瘤属于“石疽”“恶核”“痰核”等范畴。目前各家对其病因的认识主要集中在“虚、痰、滞、瘀、毒”五个方面，多认为是由于外感六淫、情志不遂、素体不足等多种致病因素作用于人体，继而在身体中形成痰滞、气郁、血瘀、毒蓄等复杂的病理过程[17]。另有学者提出“淋巴玄府”理论，认为淋巴瘤的病机与玄府郁闭有关[18]。对于本案例患者痰、毒、瘀为本病主要病理产物[19]，结合临床症状特点，辨证为脾肾亏虚、痰凝毒结证，故以扶正培本、化痰软坚、清热解毒为治疗原则，考虑本案例患者单纯中医治疗，当以扶正与祛邪并重，防止其复发与转移。在扶正培本中，重视固护脾肾，予黄芪、太子参、白术健脾益气固表，酒黄精、墨旱莲、麦冬补肾养阴、滋水涵木，如此脾健则水谷运化有所、气血生化有源，肾强则真水滋养肝木而生心火、真火扶助脾土而生肺金，脾健肾强则生命存根；在祛邪抗癌中，中医将本病无痛性、进行性淋巴组织增生的临床特点归因于痰、瘀、毒、热等多种病理因素，予浙贝母、莪术以化痰散结，半枝莲、蒲公英、连翘以清热解毒。

有相关研究[20]初步探索恶性淋巴瘤患者中医证型分布与疾病分期、预后因素的相关性发现，患者证型涉及脾脏最多，其次为肝肾二脏；疾病分期（Ⅰ-Ⅱ期与Ⅲ-Ⅳ期）与肾脏具有相关性（P=0.03），随着恶性淋巴瘤病程的进展，肾脏亏虚的症状逐渐明显；并结合国际预后IPI指数进行分组分析，发现虚实夹杂患者预后较差，肝肾阴虚证是预后不良因素。与本案例患者脾肾亏虚证的研究结果相符，虽尚未出现明显肝阴虚证候，但治疗中滋水涵木之意以防不良预后转归。

此外，《恶性肿瘤康复指南中医诊疗指南》指出对于不适合或不接受放化疗、分子靶向治疗的患者，单纯中医治疗应兼顾扶正祛邪，使用中药注射剂如复方苦参注射液（Compound Kushen Injection，CKI）、艾迪注射液以控制肿瘤、延缓疾病进展、缓解疼痛等症状[21]。CKI是从苦参、白土苓两种中草药中提取的天然化合物制剂，其主要化合物为苦参碱、氧化苦参碱和槐定碱[22]。CKI的网络药理学分析[23]表明，通过ADME（Absorption、Distribution、Metabolism、Excretion）过滤的60种成分中有33种与抗癌有显著相关性，CKI可能靶向IL6、EGFR、CASP3、VEGFA、MYC和ESR1等113个蛋白，此外，CKI与癌症的129个生物学过程和93条信号通路相关，活性成分也可能通过P53和PI3K-Akt信号通路机制诱导癌细胞凋亡。此外，CKI可以缓解肿瘤患者的疼痛（RR=1.69，95%CI：1.36-2.10，P＜0.00001）。艾迪注射液主要成分包括斑蝥、人参、黄芪、刺五加，基础研究[24]表明，艾迪注射液可以显著提高单核巨噬细胞的细胞免疫功能、体液免疫功能和吞噬功能，可能通过增强网状内皮系统的功能而表现出抗肿瘤作用。志苓胶囊以黄芪、女贞子、制黄精、北沙参等为主要成分，可以改善临床症状（P＜0.01），尤其是疼痛（P=0.000）、胸闷（P=0.001）、神疲乏力（P=0.000）、自汗（P=0.001）等[25]，提高生存质量（P＜0.01）。患者住院期间使用中药注射剂复方苦参注射液20ml+艾迪注射液50ml d1-14/q28d进行抗肿瘤治疗，出院后仍予志苓胶囊及中草药扶正祛邪维持治疗。

4 小结

本案例患者高龄，NMZL诊断明确，但有高血压、2型糖尿病、冠心病、心梗PCI术后、脑梗死病史多年，曾行利度胺治疗1个月，因出现腹痛及乏力不能耐受，拒绝再次行化疗及靶向治疗后寻求中医治疗。中医以扶正培本、化痰软坚、清热解毒为治疗原则，扶正与祛邪，予患者中药注射剂及中草药口服综合治疗，全身淋巴结较前缩小，生活质量较前提高，未见不良反应，为临床提供了治疗方案与思路。随着现代中医学的发展，以患者为中心、辨证论治、运用整体观念的诊疗思路在不明病因的难治性疾病中具有优势，未来应通过循证的方法评价中医药在延长生存期、缓解症状、提高生活质量等方面的优势。