孕早期空腹血糖、糖化血红蛋白及白细胞联合检测对妊娠期糖尿病的预测价值

李洁,胡坤,王春安生,马艺,赵新瑞 （.首都医科大学,北京 00043;2.首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院,北京 00043）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指孕产妇在妊娠前无糖耐量异常，在妊娠期才确诊糖代谢异常的疾病，为孕期常见的并发症[1]。妊娠期糖尿病可能出现多种不良妊娠结局[2]，包括羊水过多、巨大胎儿、胎儿畸形等。但此疾病多在妊娠24-28周行75g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）时才能被诊断，这时对母儿已经产生不利影响。因此，若能发现妊娠期糖尿病风险的早期指标并予以干预，就能及时控制并延缓病情的进展，从而提高孕期母儿的安全和预后。目前国际上尚无在孕早期准确预测妊娠期糖尿病的应用指标，有文献报道，孕早期空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）及白细胞（white blood cell，WBC）与妊娠期糖尿病发生存在联系，但预测价值高低不一[3-7]。为探究孕早期空腹血糖、糖化血红蛋白及白细胞对GDM的预测价值，本次研究对比分析了2018年1月-2020年12月于北京市石景山医院产检检测的163名孕妇孕早期空腹血糖、糖化血红蛋白及白细胞水平，总结了三者联合检测的效果，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 经医院伦理委员会批准，本研究选取于北京市石景山医院建档产检及诊断的GDM孕妇78例纳入GDM组，选取同时期接受产检的非GDM孕妇85例作为对照并纳入非GDM组。GDM组年龄22-35岁，平均（29.58±2.61）岁，初次妊娠45例、再次妊娠33例，入组时体重指数20-25kg/m2，平均（23.34±1.12）kg/m2， 孕早期入组检查时孕周9-13周，平均（10.12±2.54）周；非GDM组年龄20-33岁，平均（28.02±2.36）岁，初次妊娠55例、再次妊娠30例，入组时体重指数19-24kg/m2，平均（22.54±1.27）kg/m2，孕早期入组检查时孕周8-13周，平均（9.54±2.23）周。两组在年龄、孕次、体重指数及孕周等一般资料上对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2 纳入标准 GDM组孕妇确诊为妊娠期糖尿病，即孕24-28周行OGTT试验，0h及服糖后1h、2h血糖水平中，任何一项分别达到或超过5.1mmol/L、10.0mmol/L、8.5mmol/L者即诊断为GDM[8]；入组时孕周均不超过13+6；B超检查显示为单胎妊娠；孕前无糖尿病等慢性疾病；基本信息以及临床数据真实且完整；孕妇及家属均知情同意。

1.3 排除标准 糖尿病合并妊娠的孕妇；妊娠前有恶性肿瘤、甲状腺功能异常、感染等疾病或其他内科疾病的孕妇[9]。

1.4 方法 所有孕妇在首次产检时（孕8-13+6周）接受空腹血糖、糖化血红蛋白及白细胞检测，同时收集产次情况，妊娠时年龄、孕妇身高及孕早期体重，并计算孕早期体重指数（Body Mass Index，BMI）=体重（kg）÷身高2（m2）。

实施空腹血糖及糖耐量检测时，采集孕妇的空腹静脉血作为检测样本，采集量为3mL，之后让孕妇口服含葡萄糖75g溶液300mL，1h、2h后分别采集其3mL静脉血，以全自动生化分析仪进行葡萄糖水平的检测。实施糖化血红蛋白检测时，采集孕妇2mL静脉血，通过全自动糖化血红蛋白分析仪以离子交换高效液相色谱法实施检测。

1.5 观察指标 ①对比两组孕妇孕早期空腹血糖、糖化血红蛋白及白细胞水平。②以Logistic回归分析判断孕早期空腹血糖、糖化血红蛋白及白细胞与妊娠期糖尿病的相关性。③通过计算不同检测指标的AUC值，判断孕早期空腹血糖、糖化血红蛋白及白细胞单一和联合预测妊娠期糖尿病的价值。

1.6 统计学处理 应用SPSS26.0统计软件包对数据进行分析，计量资料经Kolmogorov-Smirnov检验，正态分布的资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验；非正态分布数据以中位数及四分间距（第25百分位数，第75百分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较应用Mann-Whitney U检验；二元Logistic回归分析孕早期FPG、HbA1c及WBC是否为GDM发生的影响因素，通过计算ROC曲线下面积（AUC值）评估对GMD的预测价值；P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 孕早期FPG、HbA1c、WBC水平比较 GDM组孕早期FPG、HbA1c、WBC高于非GDM组（P＜0.01），见表1。

表1 两组孕妇FPG、HbA1c、WBC水平的比较

2.2 二元Logistic回归分析 经二元Logistic回归分析，结果显示孕早期FPG、HbA1c、WBC均是GDM发生的影响因素（P＜0.05），见表2。

表2 GDM影响因素分析

2.3 孕早期FPG、HbA1c、WBC及联合诊断对GDM的预测价值根据ROC受试者工作曲线得出孕早期血清FPG、HbA1c及WBC单独预测GDM的曲线下面积（AUC）分别为0.646、0.678、0.614；FPG与HbA1c联合预测GDM时AUC为0.699；三者联合预测GDM时其AUC为0.735，见表3。

表3 孕早期血清FPG、HbA1c、WBC及联合诊断对GDM的预测价值

3 讨论

目前国内常规筛查GDM的方法是在24-28周行OGTT试验[8]，但国内、外均有研究发现GDM的孕妇在孕早期即可表现出多种变化，即当产妇确诊为GDM时，机体可能已长期处于异常状态中，此时对产妇及胎儿的不良影响已经造成，甚至不可逆转。因此，在孕早期筛查GDM高风险人群并尽早实施干预，将GDM并发症有效防控，对减少孕妇及胎儿的不良妊娠结局具有重要意义。

本研究结果显示，GDM组孕早期FPG高于非GDM组，与Correa PJ[9]、Ozgu-Erdinc AS[10]等人的研究结果一致，且HbA1c、WBC也具有同样的表现。进一步通过Logistic回归分析发现，孕早期FPG、HbA1c、WBC均是GDM发生的影响因素（P＜0.05），说明对于GDM的诊断，这三项指标均有一定价值。

目前尚不能明确GDM的发病机制，研究表明多种因素可能共同诱发GDM，其中起重要作用的可能是胰岛素抵抗（IR）和胰岛B细胞功能异常[11]，FPG作为反映血糖水平最直观的指标之一一直备受关注。姜艳[12]等人的研究发现，随着孕早期FPG的升高，孕妇GDM的发生率明显升高，提示FPG与GDM的发生有着密切的联系。AUC是ROC曲线下面积，是用于评估诊断性试验准确性的重要指标，数值在0.5-1.0之间后数值越高，预测准确性越高，当AUC0.7时，有统计学意义。Hao M[13]等人的一项纳入820名受试者的研究中孕早期FPG预测GDM发生所得AUC为0.666，而本研究FPG预测GDM发生的AUC为0.646，均小于0.7，表明单独利用FPG预测GDM的准确度稍低。这可能与FPG易受到当天饮食等客观因素影响有关，因此需要联合更稳定的指标综合评价产妇血糖水平。HbA1c通过一种糖化反应形成，这个过程缓慢、持续且不可逆，可较稳定地反映患者2-3个月的平均血糖情况，从而弥补单独依据FPG作为GDM预测标准的不足。Bozkurt Latife[14]等人的研究认为HbA1c反映了β细胞功能和葡萄糖处理功能的早期病理生理紊乱。目前国内已有较多的研究[7,18]发现孕早期GDM孕妇HbA1c高于非GDM孕妇。本研究结果也显示GDM组HbA1c明显高非GDM组（P＜0.001），且是GDM发生的独立危险因素（OR=6.682，P＜0.05）。Bender Whitney[15]等人的研究利用HbA1c预测GDM发生的AUC达到了0.75，但Osmundson[16]等人的研究却认为妊娠早期单独依据HbA1c对GDM的预测价值不高。Hanna[17]等学者也提出单独使用HbA1c对GDM进行筛查可能会漏诊部分存在妊娠期血糖异常风险的产妇。岑立微[18]的研究发现单一HbA1c预测GDM发生的AUC为0.684，本研究发现HbA1c的AUC为0.678，与之相近，虽然对GDM的预测能力大于FPG（AUC＝0.678＞0.646），但所得AUC仍低于0.7，而且联合PFG预测GDM时，AUC仍不能达到0.7（AUC=0.699），表明HbA1c单独预测GDM或联合PFG预测GDM均存在局限性。

近年来，越来越多的研究发现，对于GDM的发生，WBC也参与其中。妊娠期间激素变化可引起糖代谢的改变[19]，同时可能会诱发机体产生应激反应，导致炎症因子分泌增多，WBC水平增高，而机体长期处于低度炎症环境又可能进一步诱发IR，甚至可形成恶性循环[20]。Mac-Marcjanek K[21]等人的研究也发现WBC可能在GDM诱导的代谢紊乱发展中发挥着潜在的重要作用，其影响甚至是作用于分子层面的。Pattanathaiyanon Paranee[22]等学者的研究发现孕早期WBC升高的孕妇GDM发生率增高，且WBC是GDM的独立危险因素。本研究亦有相同的发现，说明WBC对GDM有诊断价值。但目前关于WBC单独预测GDM的能力相关研究较少，本研究中绘制ROC曲线可见孕早期WBC单独预测GDM的AUC仅为0.614，小于0.7，其单独预测GDM的能力有限，但联合孕早期FPG、HbA1c、WBC后再次评估GDM预测能力发现其AUC达到0.735，大于0.7，并且特异度可以达到80.2%，表明三者联合预测GDM的能力高于三者单独预测的能力。

在孕早期目前国际上尚无公认的预测GDM的方法，本研究发现FPG、HbA1c、WBC联合检测可提高三者单独预测能力，并有较高的特异度，有一定的预测价值，通过关注孕早期血清FPG、HbA1c及WBC的水平，有可能尽早发现GDM高风险人群，并及早进行干预，以提高孕妇及胎儿远期的健康水平和生活质量。但本研究样本有限，虽然三者联合预测AUC达到0.735，但仍低于0.8，因此，对于孕早期GDM的预测是否还需要加入其他因素以增加预测率，还需要多中心大样本研究。本研究结果发现FPG、HbA1c及WBC联合预测的AUC高于任何一项单独预测的AUC，说明联合预测价值高于单独预测价值，为以后发现及制定最佳预测组合提供了思路。