多西他赛联合阿帕替尼二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床评价

张福惠 （河北省唐山市人民医院,河北 唐山 063001）

据流行病学统计，全球每年超过100万人因肺癌死亡，我国肺癌死亡率约为37/10万[1]。非小细胞肺癌是肺癌最常见类型，其在所有肺癌病患中达到80%以上。早期予以手术切除治疗能有效改善患者预后。然而，该病早期缺乏典型症状，致使许多患者确诊时已处于晚期，失去了手术治疗时机，临床多采用放疗、化疗等手段来抑制病情进展，延长患者生存时间[2]。但有研究[3]表明，大部分晚期患者采用放化疗治疗5年内生存率也仅有15%左右。如何提高患者治疗效果、尽可能延长患者生命周期成为临床医师探究的重点问题。本次我院尝试将新型抗肿瘤药多西他赛及靶向新药阿帕替尼用于晚期非小细胞肺癌患者二线治疗中，现将治疗效果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院收治的80例晚期非小细胞肺癌患者为研究对象，采用完全双盲法分组：对照组中，肺鳞癌者12例，肺腺癌者28例，男性25例，女性15例，年龄38-78岁，平均（52.76±11.35）岁；试验组中，肺鳞癌者13例，肺腺癌者27例，男性24例，女性16例，年龄37-76岁，平均（51.94±11.02）岁。两组基线资料无显著性差异（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会审批通过。

纳入标准：①符合《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2021版）》[4]中相关诊断标准；②经影像学、生化学及肺活检等检查确诊；③肿瘤TNM分期为Ⅲ-Ⅳ期；④预计生存时间≥3个月；⑤一线治疗失败，且距离上次治疗时间＞1个月；⑥患者及家属对研究内容知情同意。

排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并传染性疾病；③合并凝血系统疾病；④合并严重心脑血管疾病；⑤合并肝、肾等重要脏器功能不全；⑥合并活动性出血性疾病；⑦合并精神性疾病；⑧过敏体质。

1.2 方法 对照组：第1天予以患者60mg/m2多西他赛静滴，持续滴注1h，21d为一个治疗周期。在使用多西他赛前，予以患者8mg/次地塞米松（规格：0.75mg）口服，一日2次，持续用药3d。

试验组：在对照组用药基础上，第1-21天予以患者500mg/d阿帕替尼（规格：0.25g）口服，21d为一个治疗周期。

两组均治疗2个周期。

1.3 观察指标 ①肿瘤标志物：治疗前、治疗后抽取患者空腹静脉血，采用化学发光分析仪（MF2000型，苏械注准20202220746，瑞捷生物科技江苏有限公司生产）检测癌胚抗原（CEA）、血管内皮生长因子（VEGF）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）。②疗效：治疗后目标病灶完全消失，未出现新的病灶，且持续时间超过1个月，表示完全缓解；治疗后病灶最长径总和缩小≥30%，无新病灶出现，且持续时间超过1个月，表示部分缓解；治疗后缩小程度＜30%，或病灶增大但最长径总和增大程度＜20%，表示疾病稳定；治疗后病灶最长径增大程度≥20%，或有新病灶出现，表示疾病进展。统计两组治疗总缓解率（完全缓解率+部分缓解率）。③安全性：统计两组乏力、手足综合征、胃肠道反应、骨髓抑制、高血压、蛋白尿等发生病例。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0行统计学分析，正态计量资料以表示，行t检验，计数资料以率表示，行卡方检验，差异有统计学意义以P＜0.05为评估标准。

2 结果

2.1 两组血清肿瘤标志物变化情况分析 治疗前，两组血清肿瘤标志物水平接近，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均低于治疗前，且试验组均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平对比()

表1 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平对比()

组别（n=40）时段CEA（μg/L）VEGF（ng/L）CYFRA21-1（μg/L）对照组治疗前23.05±3.48745.27±56.817.93±1.38治疗后16.89±2.71471.09±39.836.17±1.14试验组治疗前23.10±3.44745.84±55.437.96±1.42治疗后11.25±2.23309.22±30.624.46±0.85 t/P组间值（治疗前）0.065/0.9490.045/0.9640.096/0.924 t/P对照组（治疗前后）8.833/0.00124.993/0.0016.219/0.001 t/P试验组（治疗前后）18.281/0.00143.607/0.00113.375/0.001 t/P组间值（治疗后）10.164/0.00120.377/0.0017.605/0.001

2.2 两组治疗效果分析 对照组治疗总缓解率为32.50%，与试验组的55.00%比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗总缓解率对比[n(%)]

2.3 两组安全性分析 两组乏力、胃肠道反应、骨髓抑制发生率无统计学差异（P＞0.05），对照组高血压、手足综合征、蛋白尿发生率明显低于试验组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组出现的不良反应均为轻中度，及时予以对症处理或未经任何处理，症状均得到有效缓解。见表3。

表3 两组不良反应发生率对比[n(%)]

3 讨论

化疗是治疗晚期非小细胞肺癌最重要的一种手段，含铂双药为一线标准化化疗方案[5]，其治疗效果已被广大学者证实，但是治疗期间部分患者会出现耐药问题，致使化疗效果降低，在一定时间内其效果会逐步丧失，二线方案治疗成为最终选择。多西他赛为第三代化疗药物，其是从紫杉针叶中提取的物质经人工合成的紫杉醇衍生物，作用机制与紫杉醇类似，通过促进肿瘤细胞内微管蛋白聚合、解聚而形成非功能微管蛋白束，以此抑制癌细胞分裂、增殖，发挥抗肿瘤作用[6]。陈萍[7]等人认为，单纯应用多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌缓解率较低，其研究结果显示，50例患者采用多西他赛治疗后缓解率仅有6%，建议联合其他药物治疗。

随着临床对肿瘤病理机制研究的不断深入，广大学者发现，新生血管在肿瘤生长、转移中有着举足轻重的作用。一方面，新生血管可为肿瘤生长输送营养，也是其排泄代谢产物的重要途径；另一方面，病理性血管与正常血管不同，其缺乏完整的血管机制，易出现微血管渗漏情况，从而为肿瘤细胞远处转移创造有利条件[8]。因此，抗血管生长靶向药物应运而生，并备受瞩目。本次研究中，试验组采用多西他赛、阿帕替尼联合方案，研究结果显示，试验组治疗后血清肿瘤标志物下降程度明显大于单一应用多西他赛的对照组，且治疗总缓解率55.00%明显较对照组的32.50%高，证实加用阿帕替尼有增益疗效的作用。分析原因：阿帕替尼为血管内皮生长因子受体抑制剂，其可特异性结合肿瘤内血管内皮生长因子受体，从而阻断VEGF通路，抑制肿瘤内微血管生成，改善微环境，而且该药能降低酪氨酸激酶活性，抑制VEGF生成，从而达到抗肿瘤作用[9]。

但是，有学者指出，多西他赛与阿帕替尼联合用药方案会在一定程度上增加不良反应的发生[10]。本次研究中，试验组高血压、手足综合征、蛋白尿等发生率均明显高于对照组，与上述研究结论相符。但本次研究中，两组患者出现的不良反应均为轻中度，未作特殊处理或对症治疗后症状均改善，无一例患者因难以耐受毒副反应而退出研究，由此可见，联合方案引起的不良反应尚在可控范围内。

综上所述，多西他赛联合阿帕替尼二线治疗晚期非小细胞肺癌效果明确、安全性好，值得临床应用。