遵循指南，努力适应当今2型糖尿病治疗理念的若干转变

李建红,那开宪 （.北京市朝阳区八里庄第二社区卫生服务中心,北京 00025;2.首都医科大学附属北京朝阳医院,北京 00020）

糖尿病是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）最重要的危险因素之一，升高的血糖可通过损伤血管促进ASCVD发生、发展和恶化，直接影响ASCVD患者的发病率及病死率，而ASCVD又是2型糖尿病患者的主要健康威胁。糖代谢异常与心血管疾病存在高度“共病”关系，会进一步增加罹患心血管疾病的风险。近年来，随着糖尿病的防治手段日益丰富，国内外循证医学证据的不断积累，以及糖尿病的防治理念及治疗策略不断更新，迫切需要临床医务人员与时俱进，不断吸收新的防治理念以指导临床治疗。

病例

半年前，笔者应邀到某社区医院会诊，此次共会诊8例患者，年龄均超过65岁，其中6例患者入院时均以血糖及血压高为主。这6例患者中有2例不仅血糖、血压高，还伴心力衰竭，另有2例除血压及血糖高外，同时伴有不同程度的肾功能不全。6例患者均存在不同程度蛋白尿症状，且心电图均存在不同程度ST-T心肌缺血改变，除2例心力衰竭患者活动后出现心悸、心慌、气短、胸闷症状外，其他患者均无任何症状。所有患者抗高血压药物以拜新同为主，血压控制不满意加海捷亚或奥美沙坦氢氯噻嗪。所有患者降糖药物以二甲双胍、拜糖平为主，血糖控制不满意加吡格列酮或西格列汀，若血糖仍控制不理想可加胰岛素治疗。心力衰竭患者主要服用富马酸比索洛尔、螺内酯、呋塞米及单硝酸异山梨酯。2例肾功能不全患者均是肾功能不全三期，应用ARB类药物及尿毒清治疗。在病例讨论时，笔者问该社区医院的医生：“糖尿病患者的治疗要考虑哪些问题？”他们表示，糖尿病患者降低血糖是主要治疗目标，如果血糖得不到控制，则可导致糖尿病微血管并发症及大血管并发症发生，因此，降低血糖是第一要素。同时降低血糖时要尽量避免低血糖发生。对此笔者表示认同。国内外研究表明，严格控制血糖可以显著降低2型糖尿病患者微血管并发症发生率。随后研究还发现，对初发糖尿病患者（糖化血红蛋白9%以上，空腹血糖11.1mmol/L以上）进行强化治疗，可有助于改善胰岛功能，许多糖尿病患者实现了“糖尿病缓解”。从此，人们充分认识到高血糖的危害性及严格控制血糖的重要性，由此开启了2型糖尿病的“强化降糖”时代。然而严格控制血糖导致一些糖尿病患者（如老年糖尿病患者、合并心脑肾并发症患者）易发生低血糖或不良心血管事件，尔后国内外指南一致强调严格控制血糖不能够“一刀切”，对于年龄大、低血糖风险高、有严重并发症、预期寿命有限的糖尿病患者，可以适当放宽降糖目标；而对于年纪轻、病程短、无明显心血管疾病的患者，可以追求更加严格的降糖目标。开启了由过去“一刀切”到“个体化降糖治疗”的理念转变。从此次会诊的6例糖尿病患者的案例中也可以得到这个启示——6例糖尿病患者中有2例因过度追求控制血糖，曾发生两次低血糖。

随后，社区医生资询笔者，严格控制血糖仅对糖尿病微血管病变有益，但是糖尿病患者多数死于心血管疾病，如何减少或延缓糖尿病大血管并发症发生？笔者认为这个问题是目前糖尿病治疗理念转变的关键所在。国内外研究表明，对于糖尿病患者，如果能够全面控制高血糖、高血压、高血脂、肥胖等多重心血管危险因素，可以显著降低2型糖尿病患者心血管事件（心肌梗死、中风和肾脏疾病等）发生率及全因死亡率，并改善患者预后。由此开启了糖尿病治疗由“单纯降糖”向“控制多重心血管危险因素”的转变。糖尿病微血管并发症及大血管并发症会严重影响糖尿病患者预后，其中，又以心血管和肾脏并发症对糖尿病患者的威胁最大。对于降糖药物而言，不仅要关注其降糖疗效，还应关注其对心血管事件的影响。既往一直将二甲双胍视为“神药”，但实际上其对心血管保护作用的影响不是十分明显；磺脲类药物、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮类药物、胰岛素类的降糖药物没有或很少有明确的心血管保护作用。近年来，以钠-葡萄糖协同转移蛋白2抑制剂（SGLT-2i）和胰高糖素样肽-1受体剂（GLP-1RA）为代表的新型降糖药物相继问世，这些药物除了可以强效降糖之外，还对心脏和肾脏具有明显的保护作用，能够显著改善糖尿病患者的心肾结局。由此开启了糖尿病治疗由传统的“以降糖为中心”向“以改善心肾结局为目的”的新时代。

随后，笔者结合指南对此次会诊的每一例糖尿病患者在药物选择的不足、对心脏及肾脏的保护作用及合理的药物选择方面均进行了针对性分析，重点谈及钠-葡萄糖协同转移蛋白2抑制剂（SGLT-2i）和胰高糖素样肽-1受体剂（GLP-1RA）的药理作用，以及其为什么具有肾脏及心脏保护作用。医生们听后感到收获很大，尤其是近些年来糖尿病治疗理念的变化，他们表示今后在临床实践过程中一定要与时俱进，跟上时代变化的步伐。

GLP-1RA和SGLT-2i的功效

GLP-1RA和SGLT-2i不仅具有降糖作用，而且具有显著的心脏及肾脏保护作用。GLP-1RA主要通过作用于全身多个组织器官来改善多种代谢因素，以及抗炎、抗动脉硬化进程、抗血小板等减少动脉硬化所致的心脏终末事件，如心肌梗死、卒中等。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）主要分布在肾脏，主要作用于肾脏近曲小管（90%的葡萄糖重吸收）。SGLT-2主要通过调节肾脏近曲小管对葡萄糖和钠重吸收，增加尿糖、尿钠排泄；减缓肾衰、减轻心脏前后负荷，进而减少心衰及其引起的心脏终末事件。GLP-1RA和SGLT-2抑制剂均可作为2型糖尿病患者的首选药物之一。某些GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂能降低主要不良心血管事件（MACE）风险，减少蛋白尿，延缓糖尿病肾病的进展，这种有益作用主要体现在2型糖尿病合并ASCVD患者身上，且不一定与糖化血红蛋白（HbA1c）降低有关。

指南推荐2型糖尿病患者应用GLP-1RA和SGLT-2抑制剂的具体内容

指南推荐，对于2型糖尿病合并ASCVD或高危因素、CKD的患者，应该首先考虑选用已被证实可以改善心血管和肾脏结局的GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂，并及早启动治疗。对于已经在接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，亦须加用有获益证据的GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂。对于心力衰竭患者，无论是否合并2型糖尿病，建议新增SGLT-2抑制剂作为基础治疗药物之一。具体推荐如下：①合并ASCVD的2型糖尿病：降糖药物首选GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽）或SGLT-2抑制剂（恩格列净、卡格列净、达格列净）。②伴有ASCVD高危因素的2型糖尿病：降糖药物首选GLP-1受体激动剂（度拉糖肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽）或SGLT-2抑制剂（达格列净、卡格列净、恩格列净）。③心力衰竭（LVEF＜40%）合并2型糖尿病：降糖药物首选SGLT-2抑制剂（达格列净、恩格列净、卡格列净）。④心力衰竭（LVEF＜40%）不合并2型糖尿病：推荐SGLT-2抑制剂（达格列净）为心力衰竭基础治疗药物之一。⑤CKD合并2型糖尿病：降糖药物首选GLP-1受体激动剂[度拉糖肽、司美格鲁肽、利拉鲁肽，适用于eGFR≥15mL/（min·1.73m2）者]；或SGLT-2抑制剂[卡格列净、恩格列净、达格列净，适用于eGFR≥45mL/（min·1.73m2）者；密切随访下可用于eGFR≥30mL/（min·1.73m2）者]。轻度肾功能不全患者无需调整GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂的药物剂量。eGFR＜45mL/（min·1.73m2）患者慎用SGLT-2抑制剂，eGFR＜30mL/（min·1.73m2）患者禁用SGLT-2抑制剂，eGFR＜15mL/（min·1.73m2）患者禁用GLP-1受体激动剂。司美格鲁肽不受肾功能影响，且无需调整剂量。轻中度肝功能异常时，GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂均可使用，无需调整剂量。⑥肥胖或超重合并2型糖尿病：降糖药物优先考虑GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽），或SGLT-2抑制剂（恩格列净、卡格列净、达格列净）治疗。2020版美国糖尿病学会（ADA）指南和《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》一致建议：对于合并心血管疾病（ASCVD）或伴有心血管高危因素、CKD或HF的2型糖尿病患者，不论其HbA1c水平如何，均应在一线治疗的基础上推荐使用有明确心肾获益证据的GLP-1RA或SGLT-2i作为降糖方案的一部分，进一步突出了以结局为导向的降糖理念。

新型降糖药物SGLT-2抑制剂研究进展

国内外临床研究表明，SGLT-2抑制剂不仅降糖作用较好，低血糖发生率低，最重要的是可使心血管结局获益。这主要归因于SGLT-2抑制剂创新的排糖机制，可减少肾小球、近曲小管等对葡萄糖的重吸收，从而实现安全、平稳降糖。以达格列净为例，每日用药可排出约70g多余的葡萄糖，且排糖量与基线血糖水平相关，基线水平越高，排出量越多，所以其相对比较安全，低血糖发生率低。研究还表明，SGLT-2抑制剂可显著降低心血管死亡/心衰住院、肾脏复合终点事件风险，可使心血管/肾脏终点获益。随着近年来循证医学证据的不断积累，SGLT-2抑制剂已逐渐成为心衰治疗领域的主角。现有心衰药物治疗也从既往的“金三角”发展到目前的“新四联”。SGLT-2抑制剂是唯一经过多项随机对照试验验证的可改善心衰预后的降糖类药物，因此2021 ESC心衰指南给予其IA类推荐。临床研究证实SGLT-2抑制剂治疗心衰的疗效与其他基础用药无关，并证实SGLT-2抑制剂治疗心衰的疗效与患者血糖、肾功能和肝功能状态无关。临床研究还进一步证明SGLT-2抑制剂治疗心衰的疗效与患者的心律状态无关，而且还证实SGLT-2抑制剂治疗心衰的疗效与患病时间无关，也就是说，对于心力衰竭患者任何时候开始使用SGLT-2抑制剂治疗均有益处。

指南推荐2型糖尿病伴心血管疾病患者应用SGLT-2抑制剂时机

《2020ACC专家共识：新疗法降低2型糖尿病患者心血管风险的决策路径》中强调，对于合并ASCVD、心衰、肾脏功能障碍或ASCVD高危险因素的糖尿病患者，都要更积极地推进SGLT-2抑制剂的一线治疗，以降低患者的心血管事件风险；并给出心内科医师启用SGLT-2抑制剂的6个时机：①患者T2DM合并ASCVD；②未接受SGLT-2抑制剂治疗的T2DM患者诊断为ASCVD、DKD和/或心衰时；③ASCVD、DKD和/或心衰患者诊断为T2DM时；④因ASCVD或心衰事件住院，出院时（门诊密切随访）；⑤T2DM合并DKD患者；⑥确定为ASCVD或心衰高风险患者。近年国内外指南表明，二甲双胍已经不是唯一的一线用药，指南推荐，SGLT-2抑制剂、GLP-1RA可用于部分T2DM患者的起始治疗（适用于T2DM伴ASCVD、心衰和/或慢性肾病，或伴此类疾病高风险的个体），并且可根据降糖需要选择是否联用二甲双胍。在合并T2DM的CVD或CVD高危患者中，2021ESC和2022ACC心衰指南亦给予SGLT-2抑制剂IA类推荐，以进行心衰的预防。2021ESC心衰指南推荐：有心血管事件风险的T2DM患者推荐使用SGLT-2抑制剂（卡格列净、达格列净、恩格列净、艾托格列净、索格列净）以减少心衰住院、主要心血管事件、终末期肾功能不全和心血管死亡风险（I，A）。2022ACC心衰指南推荐：已确诊CVD或心血管事件风险高的T2DM患者推荐使用SGLT-2抑制剂，以预防心衰患者的心衰住院风险（I，A）。