从营卫失调论治卡培他滨化疗后手足综合征验案

孙芙蓉,隋秀林,黄利敏

(1.山东中医药大学,山东 济南 250355;2.山东省潍坊市中医院,山东 潍坊 261041)

手足综合征(hand-foot syndrome,HFS)是卡培他滨及其他抗肿瘤药物剂量累积后出现的常见并发症,临床中常以手足麻木、肿胀、色素沉着、皲裂、疼痛等为主要表现,目前尚未对其发病机制有明确的研究结论,多认为这是一种局部的炎性反应,中医学中虽然没有与之相对应的病名,但因其与痹证相类似,故多将其归于“痹证”范畴,根据其主要临床表现及相关病因病机分析发现其主要与营卫失调有关,故本文从营卫失调角度对HFS进行论治。

1 病因病机

HFS又称为掌趾红斑综合征,是以掌跖部感觉丧失及红斑为主的特异性皮肤综合征,表现为手足色素沉着、红斑、肿胀,严重者出现脱屑、水疱、溃疡和剧烈疼痛,常由细胞毒性化疗药物如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、多西他赛等引起[1],而卡培他滨引起的HFS可能与深部毛细血管网破坏、局部环加氧酶过表达有关。

营卫失调是阴阳不合的一种表现,临床症状为自汗或发热。营卫失调,疏泄失司,津液代谢异常,除汗出异常外,肢体皮肤感觉障碍也是营卫失调的重要表现。《金匮要略》中黄芪桂枝五物汤是治疗由营卫失调所致血痹的方剂。HFS主要表现为手足部位麻木、疼痛等不适,与中医关于痹证的论述类似,因此将其归于“痹证”范畴。HFS作为一种化疗后的毒副反应,临床表现虽与“痹证”相符合,但在病因病机方面与痹证存在较明显的差异。化疗药物作为一种外来毒邪,在治疗疾病的同时,也会导致手足部肢体感觉异常,根据其手足皲裂、麻木、疼痛伴色素沉着症状,属于“毒痹”之营卫失调证。《手足综合征中医辨证分型及治法方药专家共识》对HFS的病因病机进行了规范、详细的论述,将气血两虚、血瘀阻络、血热受风、湿热蕴结、瘀血凝滞等因素进行综合考量后,将其归为“毒痹”范畴,并指出HFS病位在手足,病性本虚标实,病机为经络瘀阻,分为阳虚血瘀证、热毒蕴结证和血虚风燥证3个证型[2]。《类证治裁》云:“诸痹……良由营卫先虚,腠理不密,风寒湿乘虚内袭,正气为邪气所阻……久而成痹。”[3]可见,痹证的一个重要致病因素是营卫失调。王行宽认为,营气化生血液濡养机体,卫气固护肌表进行温养[4]。李仝教授认为,口服卡培他滨易导致脾气虚弱,升降失司,进而导致营卫失调,其认为邪毒损伤脾阳后脾胃运化失司,水谷精微化生无源,营卫失其来源,湿郁于脾,日久化热蕴结,营卫调控失司;营卫匮乏,无力滋养固护,在表则肌肤失养、麻木不仁,在里则血行不畅、瘀阻于络,加剧疼痛[5]。李培训认为[6]化疗药在中医中被认为是一种邪毒,虽然可以治病,但也会致病,尤其会损耗脏腑气血,导致痹证的发生,邪毒侵袭血脉,郁结于内不能外达,则会引起毒痹。邵文博等[7]利用数据挖掘及网络药理学研究化疗相关HFS发现,治疗HFS常用的中药为黄芪和桂枝,常用的方剂为黄芪桂枝五物汤,黄芪桂枝五物汤由桂枝汤加黄芪组成,在保留桂枝汤调和营卫、温经散寒功效的基础上,加用黄芪增加补气、活血的功效。黎鹏等[8]通过Meta分析发现,中医药在治疗HFS方面具有明显优势,其中常用的外洗方剂是桂枝汤,可见桂枝汤作为外治的首选方剂疗效显著,在对相关文献进行查阅后发现,营卫失调是HFS的重要病因,调和营卫、通络止痛是贯穿其中的重要治疗原则。综上所述,津液代谢失司,外感邪毒无法及时排出体外,聚集于手足部,营卫运行不畅,肌肤失养,发为毒痹。

2 治则治法

活血通络是痹证常见的治疗方法,HFS虽然与痹证相似,但仍存在较大的区别,在明确具体病因后,应以调和营卫作为主要的治法。血络不通本就是营卫失调的一种表现,实现营卫和谐后,血络不通的情况也会得到改善。《素问·痹论》言:“荣卫之行涩,经络时疏,故不通,皮肤不营,故为不仁。”营卫运行不畅,疏泄失司,濡养固护作用差,肌肤失养,出现粗糙、脱屑、皲裂等表现;营卫运行艰涩,肢体末梢失于温养,血行不畅,疼痛麻木。在局部症状明显的情况下,应在治法的选择上做出相应改变,将传统通过发汗调和营卫的方式改为中药熏蒸,直接作用于手足部,《黄帝内经》强调“其在皮者,汗而发之”,认为与皮肤相关的疾患可用发汗的方法达到祛邪的目的。汗为太阳病的特有表现,邪气搏结于皮外,首先侵犯太阳。刘渡舟认为《伤寒论》中的太阳之气总六经而统营卫,太阳又称为巨阳,而卫阳是太阳中的一种,卫行于阳道,先从足太阳经开始,故太阳不解,卫气不利,正气以营气为养,正邪交争于表,正气受损,营为其补,太阳经位于表,邪郁于肌表,正邪交争,营卫失调,邪结于肌表。HFS是一种较为特殊的皮肤病,有明确的内在致病因素,在治疗中应根据病因选用合适的方剂与用法,毒邪郁结于四肢,仅通过发汗的方式调和营卫,祛邪外出,很难起效,而通过熏蒸的方法能将药物作用于局部,提高疗效。桂枝汤作为调和营卫的代表方,常作为治疗HFS 的基础方,采用熏蒸调和营卫的方式,既可保留汗法在营卫调和中的作用,又可针对具体症状进行加减。陈子佳等[9]认为HFS是由于药毒损害人体气血阴阳,五脏失调所致,故调和阴阳、整肃营卫显得尤为重要。张卫平等[10]、陈青青[11]通过采用加味桂枝汤熏洗治疗HFS,疗效显著,将内服药物改为熏洗治疗,可使药效直达病所。王虎平等[12]研究发现,桂枝汤可以通过降低毛细血管通透性的方式发挥抗炎的作用。《金匮要略》中的黄芪桂枝五物汤主治血痹,其证为“身体不仁,如风痹状”,“身体不仁”多表现为肢体活动不利,遇风寒病情加重,“如风痹状”多表现为肢体疼痛、酸胀麻木。经过卡培他滨化疗后,机体气血虚损,运行不畅,本虚标实,肢端气血供应不足,营血虚损,濡养失司,卫气不固,屏障受损,黄芪桂枝五物汤通过调和营卫达到补气生血的目的。经络阻滞不通往往是由于营卫失调引起的气血运行失常,气血阻滞于手足,日久局部失于濡养而出现麻木、疼痛等症状。周丽琴[13]、李志丹等[14]、袁春樱等[15]通过临床观察发现黄芪桂枝五物汤治疗HFS疗效显著。《温病学》中有温毒学说,温毒是“温热邪毒”的简称,温毒可导致局部红肿疼痛甚至溃烂,卡培他滨所致的手足综合征在急性期多有红肿、疼痛甚至糜烂渗出的特点,与温毒有类似之处。《温病学》以卫气营血作为辨证手段,温毒致病多从营分、血分进行论述,热入营分,损伤营阴,肌肤失于营气濡养,津液亏空,多有疼痛麻木等表现,热伤血络,红肿疼痛难忍;卫分证病位多轻浅,但仍可不经气分传变,直中营分,导致营卫同病,临床表现为口渴、心烦、舌红、苔薄黄、脉弦数等。陈子佳等[16]认为HFS病情初期应以清热解毒作为根本治疗方案,中期热入营血,血热伤津,后期津液大伤,阴亏正虚,在以清热解毒为根本治法的同时应固护脾土。

针对HFS存在的营卫失调而引起的肌肤失养、毒蕴肌肤等病因病机,在治则治法的选择上应以调和营卫作为总的治疗原则,针对疾病特点辨证论治,HFS符合“血痹”“毒痹”的症状表现,其中麻木、疼痛、脱屑、红肿等症状符合痹证的诊断标准,营卫失调既是HFS发生的独立因素,也是重要的发病条件。因此针对营卫失调证,应在总体把握病因病机的基础上,将营卫作为独立危险因素进行考量,参照具体症状表现选择治则治法。

3 验案举隅

患者,女,56岁,2021年11月5日就诊。主诉:乳腺癌术后10余年,胸壁复发3年余。目前已行白蛋白紫杉醇联合卡培他滨化疗6个周期,目前以口服卡培他滨片维持治疗。患者化疗两个周期后出现HFS,症见:手足指端末节有色素沉着伴有疼痛麻木、皲裂、脱皮脱屑,影响日常活动,化疗6 个周期后症状明显加重,纳眠差,疼痛难忍,患者欲放弃卡培他滨治疗。查看舌脉发现,患者舌质紫暗边有齿痕,两侧伴有瘀斑,中有裂痕,苔黄厚,脉弦。西医诊断:HFS。中医诊断:毒痹,辨证为营卫失调。选用黄芪桂枝五物汤加桃红四物汤加减。方药:黄芪40 g,桂枝30 g,炒桃仁15 g,红花15 g,生地黄20 g,鸡血藤30 g,炙甘草20 g,当归18 g,川芎15 g。水煎外洗1周,1周后患者症状有所缓解,麻木、疼痛症状有所减轻,但皮肤皲裂症状未见明显改善,考虑患者长期营卫失调导致皮肤屏障功能受损,卫不守外,营不养阴,故在调和营卫的基础上加用部分虫类药,以达到解毒通络的功效。自拟通络洗方联合多磺酸黏多糖乳膏进行治疗。自拟通络洗方组方:忍冬藤45 g,赤芍20 g,炒桃仁20 g,龙葵15 g,生地黄30 g,酒乌梢蛇15 g,金银花30 g,蒲公英30 g,丝瓜络20 g,甘草片15 g,地龙6 g。每日熏蒸半小时后再泡洗半小时,配合使用多磺酸黏多糖乳膏,达到活血通络、清热解毒、修复皮肤屏障的作用。治疗两周后复诊,患者自述症状改善,局部退皮,疼痛较前减轻,黑色素沉着变浅,活动明显改善。皮疹改善后,患者可继续进行化疗,同时口服黄芪桂枝五物汤加减,内外治相结合。目前患者自觉良好,虽仍觉疼痛麻木,但较之前症状已明显改善,故坚持应用外洗方,外加口服黄芪桂枝五物汤加减,内外合治。

按语:本案患者是卡培他滨化疗后出现的HFS,因手足疼痛剧烈,患者考虑拒服药物中断治疗,在整体辨证的基础上,根据其症状表现,辨为毒痹-营卫失调证,患者在口服化疗药后除了出现腹泻等脾胃虚损症状外,还伴有严重的手足麻木、疼痛等症状,结合症状和体征可知营卫失调是本案患者的一个重要的致病因素,脾胃虚损,升降失常,营卫失调,营气不能濡养,卫气不可固护。中医认为,气虚则会导致固护失司,气行不畅,气为血之帅,血为气之母,气虚推动无力,日久形成瘀血,血瘀阻络则不通则痛,血虚则不荣则痛。因患者病情较久,通过调和营卫很难在短期内起效,配伍部分通络解毒药,既可针对麻木、疼痛症状,也可发挥类似引经药的作用,载药直达病所。此外,长期的肿胀与脱屑加剧了皮肤屏障功能的损伤,通过药物固护皮肤屏障,在一定程度上也能达到调和营卫的功效。

4 讨论

卡培他滨所致的HFS虽证型不同,但营卫失调是其中重要的致病因素,丁元庆[17]认为癌症病因病机与营卫失调关系密切,营卫失去防御功能是癌症发生发展的重要病因病机,同时也是抵抗癌症的重要基础,HFS虽然是在皮肤上出现的症状表现,但其根本仍在于肿瘤,人体的营卫可自行调节形成动态平衡,故很多肿瘤患者前期症状不明显,若自身调节失常,症状往往较为复杂。卡陪他滨等化疗药物虽然能有效遏制肿瘤的生长,但也在一定程度上打破人体的营卫平衡,大剂量化疗药物的应用损伤脾肾,患者多有乏力、恶心、纳差等不良反应;脾肾损伤,营卫失于化生与调节,气虚血瘀,运行失常,津液虚损,聚而成痰,痰凝成核,难以消散,故丁元庆认为,在治疗癌症相关疾病时应以调和营卫为主,配合活血化瘀、通络止痛法,将内外治相结合,内以补肾健脾、调和营卫,外以活血化瘀、温经通络。笔者在辨证论治的基础上,对经方加减配伍,以桂枝汤作为基础方,配合补中益气汤、桃红四物汤、四妙勇安汤等加减运用,充分发挥中药配伍灵活、剂型多样等优势,为临床治疗HFS提供新的治疗方案。