轻中型急性缺血性脑卒中静脉溶栓后早期神经功能恶化的危险因素分析

林凌 蒋柳结 陈华 李智

【摘要】 目的 探讨轻中型急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）静脉溶栓后发生早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）的危险因素。

方法 收集2020年1月至2022年3月就诊于广西桂东人民医院神经内科的轻中型AIS接受静脉溶栓的患者193例，根据溶栓后是否发生END分为END组（n=41）和無END组（n=152），比较两组的一般资料、实验室指标和影像学结果，使用多因素logistic回归分析轻中型AIS静脉溶栓后发生END的危险因素，应用受试者工作特征（ROC）曲线分析多种危险因素联合对患者END的预测价值。

结果 与无END组相比，END组入院血糖、胆固醇、低密度脂蛋白、Fazekas评分、责任大血管狭窄比例更高（P<0.05），多因素logistic回归分析显示入院血糖（OR=0.890，95% CI：0.827～0.958，P=0.002）、Fazekas评分（OR=0.726，95% CI：0.544～0.969，P=0.030）、责任大血管狭窄（OR=0.270，95% CI：0.120～0.612，P=0.002）是预测END的独立危险因素。基于这三个危险因素构建ROC曲线，曲线下面积为0.807（95% CI：0.730～0.884，P<0.001），灵敏度为90.2%，特异度为62.5%。

结论 入院血糖、Fazekas评分、责任大血管狭窄可作为轻中型AIS静脉溶栓后发生END的独立预测因素，及早干预有利于患者的治疗。

【关键词】 急性缺血性脑卒中；轻中型；静脉溶栓；早期神经功能恶化

中图分类号：R743.3   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.09.002

Analysis on risk factors of early neurological deterioration after intravenous thrombolysis in mild to moderate acute ischemic stroke

LIN Linga， JIANG Liujiea， CHEN Huaa， LI Zhib

（a. Department of Neurology， b. Department of Medical Imaging， Guidong People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Wuzhou 543000， Guangxi， China）

【Abstract】 Objective To explore the risk factors of early neurological deterioration （END） after intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke （AIS）.

Methods From January 2020 to March 2022， 193 cases of mild to moderate AIS patients receiving intravenous thrombolysis were collected from the Department of Neurology of Guidong People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region. All patients were divided into END group （n=41） and non END group （n=152） according to whether END occurred after thrombolysis. And then， general data， laboratory indicators and imaging results of the two groups were compared， multivariate logistic regression analysis was used to analyze  risk factors for END after intravenous thrombolysis in mild to moderate AIS. In addition， the predictive value of multiple risk factors combined on END in patients was analyzed by receiver operating characteristic （ROC） curve.

Results Compared with the non END group， the proportion of blood glucose， cholesterol， low-density lipoprotein， Fazekas score， and responsible macrovascular stenosis was higher （P<0.05）， multivariate logistic regression analysis showed that admission blood glucose （OR=0.890， 95% CI： 0.827-0.958， P=0.002）， Fazekas score （OR=0.726， 95% CI： 0.544-0.969， P=0.030）， and responsible macrovascular stenosis （OR=0.270， 95% CI： 0.120-0.612， P=0.002） were independent risk factors for predicting END. Based on these three risk factors， the ROC curve was constructed， and area under the curve was 0.807 （95% CI： 0.730-0.884， P<0.001）， sensitivity was 90.2%， and specificity was 62.5%.

Conclusion Admission blood glucose， Fazekas score， and responsible macrovascular stenosis can be used as independent predictors of END after intravenous thrombolysis among mild and medium AIS， and early intervention is beneficial to the treatment of patients.

【Key words】 acute ischemic stroke （AIS）; mild to moderate; intravenous thrombolysis; early neurological deterioration （END）

我國脑卒中的发病率逐年攀升，具有高致残率、高复发率、高经济负担等特点，给人民的健康带来极大的威胁。各项大型临床研究证实［1-3］，静脉溶栓已经成为救治急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）最有效的手段，但是仍有不少患者溶栓后出现早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END），从而产生远期不良预后。大部分研究观点认为重型卒中患者多因溶栓后颅内出血、恶性脑水肿引发END［4］，轻中型AIS发生END的原因不一，有实验室指标因素，如高血糖、高白细胞、高尿酸等，也有影像学结果因素，如梗死面积、脑萎缩等。本文收集AIS患者一般资料、综合实验室指标和影像学结果，旨在探索轻中型AIS溶栓后发生END的危险因素，有助于静脉溶栓后及时筛选发生END的高危患者。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2022年3月间在广西桂东人民医院神经内科住院的轻中型AIS静脉溶栓患者193例作为研究对象，纳入标准：（1）轻中型缺血性脑卒中的定义为溶栓前美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke table，NIHSS）评分＜15分［5］。（2）诊断符合《中国急性缺血脑性卒中诊治指南2018》中AIS的标准［6］。（3）起病在6 h内，头颅CT未见出血和占位，有静脉溶栓适应证，应用重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）或尿激酶溶栓治疗。（4）磁共振弥散成像（DWI）提示有新发病灶。排除标准：（1）此次发病前改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分>2分。（2）行动脉溶栓、机械取栓、支架植入治疗。该研究通过广西桂东人民医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

起病4.5 h内采用rt-PA（德国勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字SJ20160055）静脉溶栓，最高剂量不超过90 mg，按0.9 mg/kg给药，先取10% 1 min内静脉推注，其余90% 1 h内静脉泵入。起病4.5～6 h采用尿激酶（武汉人福药业有限责任公司，国药准字H42021792）100万单位静脉滴注，时间30 min。

1.2.2 资料收集和病例分组

①基本资料：年龄、个人史、既往史等。②临床资料：血压、基线NIHSS评分、溶栓24 h NIHSS评分、发病到溶栓时间（onset to needle time，ONT）。③实验室指标：淋巴细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophils/lymphocytes ratio，NLR）、血脂、纤维蛋白原、胱抑素C、血糖等。④影像学资料：血管闭塞部位、梗死面积、责任大血管狭窄、Fazekas评分、出血转换。按照静脉溶栓后24 h内是否发生END分为END组41例和无END组152例。

1.3 相关诊断标准

①END：接受静脉溶栓治疗后，24 h内NIHSS评分较溶栓前增加≥2分。②梗死面积：根据MRI单发病灶（多发病灶选择最大病灶）最大直径（d）计算，d<1.5 cm为小面积梗死，d为1.5～3.0 cm为中等面积梗死，d>3.0 cm为大面积梗死。③Fazekas评分［7］：根据MRI脑室周围和深部白质高信号改变评分。脑室周围白质：无病变0分；侧脑室旁枕角或额角帽状病变1分；侧脑室周围光滑的晕圈样病变2分；脑室周围延伸到白质深部的不规则高信号3分。深部白质：无病变0分；斑点状病变1分；斑块状病变（病变部分开始融合）2分；斑片状病变（病变大面积融合）3分。再将脑室周围白质和深部白质病变分数相加得到Fazekas总分。④出血转换（hemorrhagic transformation，HT）：溶栓后复查头颅CT或MRI证实有HT。⑤闭塞部位：根据MRI将梗死病灶分为前循环、后循环和双循环（前后循环均受累）。⑥责任大血管：定义为起自颈内动脉的Wills环血管，包括颈内动脉、大脑中动脉（M1、M2段）、大脑前动脉（A1、A2）、基底动脉、大脑后动脉（P1、P2）［8］，责任大血管狭窄定义为血管狭窄大于50%以上或闭塞［9］。

1.4 统计学方法

采用软件SPSS 25.0进行统计学数据分析，符合正态分布且方差齐的计量资料用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料用［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann Whitney U秩和检验，计数资料以率或百分比表示，组间比较采用χ2检验。将单因素分析中有统计学意义的因素再纳入多因素logistic回归，予受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析危险因素对发生END的预测价值，结果以曲线下面积（area under curve， AUC）表示。检验水准：α=0.05，双侧检验。

2 结  果

2.1 两组临床资料单因素分析

与非END组相比，END组患者入院血糖（Z=5.454，P<0.001）、胆固醇（Z=2.305，P=0.021）、低密度脂蛋白（Z=3.185，P=0.001）、Fazekas评分（Z=2.360，P=0.018）、责任大血管狭窄比例（χ2=10.589，P=0.001）较高。见表1。

2.2 多因素logistic回归分析轻中型AIS静脉溶栓后发生END的因素

以是否发生END作为因变量，以单因素分析中P<0.05的基线指标作为自变量进行logistic回归分析，结果显示入院血糖（OR=0.890，95% CI：0.827～0.958，P=0.002）、Fazekas评分（OR=0.726，95% CI：0.544～0.969，P=0.030）、责任大血管狭窄（OR=0.270，95% CI：0.120～0.612，P=0.002）是预测END的独立危险因素。见表2。

2.3 多种危险因素联合对发生END的预测价值分析

ROC曲线显示，入院血糖、Fazekas评分、责任大血管狭窄预测轻中型AIS静脉溶栓24 h内发生END的AUC分别为0.778、0.617、0.638。多种危险因素联合预测轻中型AIS静脉溶栓24 h内发生END的AUC为0.807，灵敏度为90.2%，特异度为62.5%，联合检测的AUC大于单独检测，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3，图1。

3 讨  论

目前END的定义仍无统一标准。大多数研究以溶栓后24 h内NIHSS评分较基线增高≥4分或死亡为判定标准［10］。但也有一部分研究将END 定义为静脉溶栓后24 h内任意时刻NIHSS≥2分［11］。本研究中NIHSS的中位数为5，多为神经功能缺损较轻的患者，为更好地反映神经功能恶化的状况，本研究定义END为24 h内NIHSS评分较溶栓前增加≥2分。既往研究报道END的发生率为6.7%～26.2%［11-12］，本研究显示END的发生率21.2%，与上述文献的报道结果基本一致。

本研究发现，较高的入院血糖水平是轻中型AIS患者静脉溶栓后发生END的独立危险因素，无论入院前有无糖尿病病史。吴晓［13］的研究表明，急诊血糖与溶栓后END的发生独立相关，与本研究结果一致。还有研究［14］表明卒中后高血糖与静脉溶栓后较高的病死率、较差的神经功能预后和复发相关。患者卒中后出现血糖升高可能与本身合并糖尿病相关，也可能与应激性血糖升高相关。卒中后高血糖可能通过以下机制导致END：①急性卒中后脑组织处于缺血缺氧状态，高血糖会导致脑内无氧酵解加快、乳酸堆积、自由基的产生增多，进而神经元内线粒体肿胀、破坏，使处于边缘地带的低灌注脑组织更容易形成新的梗死［15］。②高血糖水平可能会增加基质金属蛋白酶（MMP）-9的生成，导致血脑屏障功能障碍［16-17］，从而增加颅内出血的风险。

本研究发现，责任大血管狭窄为轻中型AIS静脉溶栓后发生END的独立危险因素，LEE等人［18］的研究发现，轻型卒中的患者合并大动脉狭窄闭塞虽经静脉溶栓，仍有30%发生END。还有研究［12］发现合并严重颈动脉狭窄或合并其他大血管病变，也与静脉溶栓后出现END独立相关。导致END发生的机制可能有：①在血栓溶解过程中，责任血管的斑块暴露溶解，栓子脱落随着血流堵塞远端分支，从而造成再次卒中［19］。②责任大血管狭窄可造成低灌注的范围更大，在侧支循环建立不良时，缺血半暗带易出现不可逆的损伤［20］。③在责任大血管狭窄或闭塞的情况下，脑组织无氧代谢增多，乳酸等毒性物质可能会造成脑组织的二次损伤。

本研究发现，Fazekas评分在END组更高，多因素logistic回归分析显示Fazekas评分是预测END的独立危险因素。刘雪云等［21］研究运用Fazekas评分评价脑白质高信号（white-matter hyperintensity，WMH），表明中-重度脑室旁和皮质下WMH患者静脉溶栓后更易出现END。NAM等人［22］的研究也表明严重的脑室旁和皮质下WMH可以预测孤立性桥脑梗死患者的END。Fazekas评分作为评价WMH程度的量化指标，其评分越高，预示白质病变越严重［23］，而脑白质高信号属于脑小血管病的范畴，其存在血脑屏障损害、内皮细胞功能障碍及脑血流自动调节功能障碍，通过激活凝血级联反应形成微血栓、影响神经网络重建等方面导致卒中后神经功能恶化［21-24］。

明确AIS静脉溶栓后早期神经功能恶化的危险因素，有助于治疗方案的确定。金小琳［25］将入院时舒张压、大动脉粥样硬化型、中重度脑白质疏松等危险因素构建预测模型，ROC曲线下面积为0.74，显示危险因素在预测END发生中的价值。本研究联合入院血糖、Fazekas评分、责任大血管狭窄三个指标建立ROC曲线，其曲线下面积为0.807，显示本研究中联合多种危险因素对溶栓后神经功能恶化的预测价值尚可。

本研究尚存在一定的局限性。它是单中心、小样本研究，其他一些研究得出的相关预测因素，如神经功能缺损严重程度、高血压等［20］，在本研究中并无明显的预测价值，这可能与样本量不够大，未进行亞组分析有关，因此，本课题组下一步将进一步扩大样本量、行分层分析以便得出更为客观的结论。

参 考 文 献

［1］  HACKE W， KASTE M， BLUHMKI E， et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke［J］.N Engl J Med， 2008， 359（13）： 1317-1329.

［2］ WAHLGREN N， AHMED N， DVALOS A， et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the safe implementation of thrombolysis in stroke-monitoring study （SITS-MOST）： an observational study［J］.Lancet， 2007， 369（9558）： 275-282.

［3］  国家“九五”攻关课题协作组.急性脑梗死六小时以内的静脉溶栓治疗［J］.中华神经科杂志2002，35（4）：210-213.

［4］  崔颖， 佟旭， 王伊龙， 等. 阿替普酶静脉溶栓后发生早期神经功能恶化的研究进展［J］.中国卒中杂志， 2017，12（2）： 192-198.

［5］  田雨桐.脑梗死患者静脉溶栓后发生早期神经功能恶化相关因素研究［D］.石河子：石河子大学，2021.

［6］  中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018 ［J］.中华神经科杂志， 2018， 51（9）： 666-682.

［7］  COSTES F， COURT-FORTUNE I， FOURNEL P， et al. Study of chemosensitivity in patients believed to have sleep apnea syndrome［J］.Rev Mal Respir，1995，12（4）： 359-364.

［8］  何悅， 徐宇浩， 杨溢， 等.头颈部动脉粥样硬化狭窄与急性缺血性脑卒中患者7 d神经功能恶化的相关性［J］.中国实用神经疾病杂志， 2021， 24（19）： 1703-1712.

［9］  SUO Y， JING J， PAN Y， et al. Concurrent intracranial and extracranial artery stenosis and the prognosis of transient ischaemic symptoms or imaging-negative ischaemic stroke［J］.Stroke Vasc Neurol，2021，6（1）： 33-40.

［10］  TISSERAND M， SENERS P， TURC G， et al. Mechanisms of unexplained neurological deterioration after intravenous thrombolysis［J］.Stroke， 2014，45（12）： 3527-3534.

［11］  KIM J M， MOON J， AHN S W， et al. The etiologies of early neurological deterioration after thrombolysis and risk factors of ischemia progression［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2016， 25（2）： 383-388.

［12］  YU W M， ABDUL-RAHIM A H， CAMERON A C， et al. The incidence and associated factors of early neurological deterioration after thrombolysis： results from SITS registry［J］.Stroke，2020，51（9）： 2705-2714.

［13］  吴晓.急性缺血性卒中患者静脉溶栓后早期神经功能恶化的预测因素［D］.大连：大连医科大学，2020.

［14］  LAU L H， LEW J， BORSCHMANN K， et al. Prevalence of diabetes and its effects on stroke outcomes： a meta-analysis and literature review［J］.J Diabetes Investig， 2019， 10（3）： 780-792.

［15］  ALVAREZ-SABN J， MOLINA C A， MONTANER J， et al. Effects of admission hyperglycemia on stroke outcome in reperfused tissue plasminogen activator-treated patients［J］.Stroke， 2003，34（5）： 1235-1241.

［16］  KAMADA H， YU F， NITO C， et al. Influence of hyperglycemia on oxidative stress and matrix metalloproteinase-9 activation after focal cerebral ischemia/reperfusion in rats： relation to blood-brain barrier dysfunction［J］.Stroke，2007， 38（3）：1044-1049.

［17］  CHEN J， CUI X， ZACHAREK A， et al. White matter damage and the effect of matrix metalloproteinases in type 2 diabetic mice after stroke［J］.Stroke， 2011， 42（2）： 445-452.

［18］ LEE V H， THAKUR G， NIMJEE S M， et al.Early neurologic decline in acute ischemic stroke patients receiving thrombolysis with large vessel occlusion and mild deficits［J］.J Neurointerv Surg，2020，12（11）： 1085-1087.

［19］  陈国栋， 刘兵荣.老年急性脑梗死患者静脉溶栓后早期神经功能恶化的影响因素［J］.中华老年心脑血管病杂志，2021，23（6）： 613-616.

［20］  YAMAMOTO N， SATOMI J， YAMAMOTO Y， et al. Risk factors of neurological deterioration in patients with cerebral infarction due to large-artery atherosclerosis［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2017，26（8）： 1801-1806.

［21］  劉雪云， 方琪， 吴小三， 等. 脑白质高信号与急性缺血性脑卒中静脉溶栓后早期神经功能恶化的相关性研究［J］.中华神经医学杂志，2022，21（3）： 257-262.

［22］  NAM K W， LIM J S， KANG D W， et al. Severe white matter hyperintensity is associated with early neurological deterioration in patients with isolated pontine infarction［J］.Eur Neurol， 2016，76（3-4）： 117-122.

［23］  XIAO L L， LAN W Y， SUN W， et al. Chronic kidney disease in patients with lacunar stroke： association with enlarged perivascular spaces and total magnetic resonance imaging burden of cerebral small vessel disease［J］.Stroke，2015，46（8）： 2081-2086.

［24］  JIANG J W， HUANG X J， ZHANG， Y et al. Total MRI burden of cerebral vessel disease correlates with the progression in patients with acute single small subcortical strokes［J］.Brain Behav， 2019，9（1）：e01173.

［25］  金小琳.急性缺血性卒中静脉溶栓后早期神经功能恶化相关因素分析［D］.沈阳：中国医科大学，2021.

（收稿日期：2022-10-29 修回日期：2023-02-18）

（编辑：黄研研）

基金项目：贺州市科学研究与技术开发计划项目（贺科技20033）

作者简介：林凌，女，副主任医师，医学学士，研究方向：脑血管病。E-mail：88996545@qq.com

［本文引用格式］林凌，蒋柳结，陈华，等.轻中型急性缺血性脑卒中静脉溶栓后早期神经功能恶化的危险因素分析［J］.右江医学，2023，51（9）：774-779.