铁死亡在前列腺癌中的研究进展

梁少博 黄群

【关键词】 前列腺癌；铁死亡；铁死亡相关因子；脂代谢；铁代谢；抗氧化机制

中图分类号：R737.25   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.09.014

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是泌尿系统常见的恶性肿瘤，其发病率有明显的地域性。目前，在美国前列腺癌仍是老年男性发病率排名第二的恶性肿瘤［1］，而我国的前列腺癌发病率远低于欧美发达国家，但随着我国人均寿命的提高，前列腺癌发病率和病死率呈不断上升的趋势［2］。诱导癌细胞死亡一直是抗肿瘤药物研究领域的焦点，铁死亡（ferroptosis）作为一种新被发现的细胞死亡方式与多种肿瘤的发生发展有关［3］。本文就铁死亡及铁死亡相关因子（DECR1、SmTORC1、PANX2、CHAC1、HSPB1、SLC7A11）在前列腺癌中的研究进展及相关临床应用作一综述。

1 铁死亡概述

铁死亡最早是由DIXON等人［4］在观察选择性致死小分子擦除素对肿瘤的影响时发现的不同于其他细胞死亡方式的一种程序性细胞死亡。与传统的程序性细胞死亡不同，铁死亡主要的细胞学特征是线粒体体积减小，线粒体膜密度增加，染色质未浓缩，细胞核保持完整［5］。在新陈代谢紊乱下，铁、脂质和活性氧（ROS）三种物质不能维持正常的细胞功能，导致细胞铁死亡。所以，铁死亡一般涉及的机制主要包括脂代谢、铁代谢、抗氧化机制。

2 铁死亡相关机制

2.1 脂代谢

脂质过氧化导致铁依赖性脂质ROS的积累是铁死亡的标志［6］，所以ROS是脂质过氧化的主要产物之一。当谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活或被抑制时，细胞中大量的ROS会与脂膜上的多不饱和脂肪酸（PUFA）反应，形成脂质过氧化物［7］，积累的脂质过氧化物分解并触发额外ROS的形成，进一步消耗生物大分子，降低细胞膜厚度，促进胶束形成，从而诱发细胞铁死亡［8］。

2.2 铁代谢

铁离子是通过酶或非酶反应生成ROS的重要因素，它参与脂质过氧化过程中自由基的形成和传递，在铁死亡中起重要作用［9］。铁超载会通过Fenton反应产生大量ROS，进而引起级联反应，加重细胞膜脂质氧化，从而诱发铁死亡［10］。铁稳态主要由铁代谢相关蛋白调控，包括转铁蛋白受体1（TFR1）等。有研究［11］表明，铁死亡诱导剂erastin可增加细胞内ROS的含量，通过降解铁蛋白，增加TFR1的表达，使Fe2+转运到细胞内，引起细胞自噬，导致细胞铁死亡。

2.3 铁死亡的抗氧化机制

细胞中抗氧化剂有多种物质，其中GPX4参与的氧化还原机制在铁死亡中发挥重要作用。GPX4是一種硒蛋白，它可以依赖胱氨酸/谷氨酸转运复合体XC（系统xc）将谷胱甘肽（GSH）转化为氧化型谷胱甘肽二硫化物（GSSG），并维持细胞氧化还原稳态［12］。一旦系统xc/GSH/GPX4轴被抑制，就会积累有害数量的脂质过氧化物，导致细胞铁死亡［13］。通过药物抑制GPX4活性是触发细胞铁死亡的经典方法。

3 铁死亡相关因子与前列腺癌的关系

3.1 DECR1铁死亡调节因子

2，4-二烯丙基辅酶a还原酶（DECR1）是PUFA在β-氧化通路上的限速酶。有证据表明在PCa中DECR1 mRNA的表达显著增加［14］，并与短期无复发生存率相关［15］，最近的一项研究报告［15］发现，在被敲除DECR1基因的小鼠中磷脂氢过氧化物的含量显著积累，这标志着细胞发生铁死亡。在另一项研究［16］中，通过使DECR1基因瞬时沉默，发现恩杂鲁胺对PCa细胞的抑制作用增强。相反，通过使DECR1基因短暂过表达可增加癌细胞增殖。该项研究还通过敲除DECR1基因，发现PCa细胞中癌细胞对抑制GPX4的敏感性增加。这进一步证明了DECR1可以通过对系统xc/GSH/GPX的调节去介导PCa细胞铁死亡，DECR1是PCa细胞铁死亡的负调节因子。

3.2 mTORC1铁死亡调节因子

雷帕霉素复合体1（mTORC1）被称为氨基酸和脂质代谢的调节器。据统计，70%的晚期PCa表现出PI3K/AKT通路的激活［17］。YI等人［18］研究发现，PCa细胞可通过PI3K/AKT/mTORC1通路激活下游胆固醇调节元件结合蛋白-1-硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SREBP1-SCD1）介导脂肪生成，使癌细胞免受铁死亡的作用。该研究还有一项重要的发现，即mTORC1不仅与脂肪生成有关，它也是细胞氧化还原稳态的重要调节因子。mTORC1可以介导核因子E2相关因子2（NRF2）的信号转导和SREBP1/SCD1路径的脂肪酸（MUFA）合成来实现抗氧化机制，使脂质免受过氧化，从而避免癌细胞铁死亡。mTORC1是铁死亡的负调节因子，它在抑制前列腺癌细胞铁死亡中具有抗氧化和干扰脂肪代谢的重要作用。

3.3 PANX2铁死亡调节因子

泛连接蛋白2（PANX2）是一种构成细胞特异性通道的蛋白质，主要集中在出生后的神经前体细胞和成熟神经元中［19］。一项最新的研究［20］发现，PANX2在PCa细胞中表达水平显著上调，且与PCa的Gleason评分呈正相关。值得注意的是，在这项研究中干扰PANX2的表达会增加癌细胞内的Fe2+水平。由此我们可以推论PCa细胞能通过PANX2去抑制铁代谢，从而使PCa细胞避免铁死亡的发生。这项研究还发现PANX2可能通过介导NRF2促进PCa细胞的生长和进展。据ROJO的研究［21］推论，在PCa细胞中PANX2可能是通过氧氯丙烷相关蛋白-1（keap1）-NRF2通路实现抗氧化机制和干扰铁代谢，从而避免癌细胞铁死亡。总之，PANX2是铁死亡的负调节因子，它可以干扰铁代谢这点尤为特殊。

3.4 CHAC1鐵死亡调节因子

谷胱甘肽特异性γ-谷氨酰环转移酶1（CHAC1）可以将GSH分解成半胱氨酰甘氨酸和5-氧脯氨酸，而不是GSSG［22］。HE等人［23］通过实验对比正常前列腺上皮细胞与PCa细胞，发现PCa细胞中CHAC1的mRNA和蛋白质水平显著降低，研究者通过用CHAC1过表达的质粒转染PCa细胞，发现癌细胞的活力和癌细胞内GPX4水平都明显下降。研究证实激活CHAC1会抑制系统xc/GSH/GPX通路使PCa细胞铁死亡，CHAC1是铁死亡的正调节因子。有意思的是CHAC1表达水平与内质网应激相关［24］，但是目前CHAC1、内质网应激和铁死亡三者的关系的研究较少，论证三者的关系有助于进一步揭示铁死亡的机制。

3.5 HSPB1铁死亡调节因子

热休克蛋白家族B成员1（HSPB1）也称为Hsp27，是一种能够与错误折叠的蛋白质结合，并进一步将它们转移到ATP依赖性伴侣蛋白［25］。据报道，HSPB1是PCa细胞行为的关键调节因子，它的表达增强与高度侵袭性疾病和不良临床结果相关［26］。SUN等人［27］通过实验发现HSPB1过度表达可以抑制erastin诱导的癌细胞铁死亡，而敲除HSPB1基因可以增强erastin诱导的癌细胞铁死亡，证实了HSPB1是铁死亡的负调节因子。HSPB1可能是通过蛋白激酶C介导HSPB1发生磷酸化，由此抑制细胞骨架介导的铁摄取和脂质ROS的产生，从而抑制癌细胞铁死亡［27］。但目前HSPB1主要研究方向是在异常激活Wnt/β-连环蛋白通道上，对于HSPB1是否通过β-连环蛋白介导细胞铁死亡仍需要进一步研究。

3.6 SLC7A11铁死亡调节因子

胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白溶质载体家族7成员11（SLC7A11）也称为xCT，是一种转运蛋白，它通过摄取胱氨酸和释放谷氨酸促进GSH合成［28］。SLC7A11在PCa组织中的过度表达是PCa患者预后不良的因素［29］。有研究报道，用铁死亡诱导剂Sorafenib处理PCa细胞，细胞中SLC7A11表达水平下调［30］。这项研究的不足是没有对SLC7A11的具体机制进行研究。另一项研究［31］发现在PCa样本中Opa相互作用蛋白5反义转录本1（OIP5-AS1）的表达升高。ZHANG等人［31］通过实验，确定OIP5-AS1通过竞争性结合miR-128-3p可促进SLC7A11的表达，从而抑制前列腺癌细胞铁死亡，证实SLC7A11是铁死亡的负调节因子。目前在PCa中SLC7A11研究较少，我们仍需要进一步的实验去探究SLC7A11与铁死亡的关系。

4 铁死亡诱导剂在肿瘤治疗方面的应用

根据诱导铁死亡的机制不同，铁死亡诱导剂可分为铁代谢诱导剂、系统xc抑制剂和GPX4抑制剂。铁代谢诱导剂主要有西拉美辛，西拉美辛可以调节转铁蛋白的表达，诱导铁死亡，可用于治疗乳腺癌［32］。系统xc抑制剂主要包括erastin及衍生物、索拉非尼等。erastin可以通过降低GSH和异常增加的脂质过氧化物来促进非小细胞肺癌的癌细胞的死亡［33］。索拉非尼可通过激活JNKs增加氧化应激和线粒体功能障碍，诱导铁死亡，可用于肝癌的治疗［34］。该药还可以通过下调视网膜母细胞瘤蛋白的表达来增加肝癌细胞对铁死亡的敏感性，从而增强抗癌作用［35］。索拉非尼最常见的药理作用还是通过靶向系统xc或SLC7A11导致脂质过氧化物的积累，使癌细胞铁死亡，从而治疗各种肿瘤［32］。GPX4抑制剂可增加ROS产生并诱导铁死亡，主要包括RSL3，RSL3可诱导急性淋巴细胞白血病细胞的铁死亡［36］。

5 总结及展望

铁死亡是一种新的细胞死亡形式。目前国内就铁死亡在前列腺癌中的研究较少，国内研究主要集中在铁死亡诱导剂联合化疗药物对前列腺癌细胞的杀伤方面，其具体机制仍需进一步研究，而且我们也需要进一步阐明铁死亡与其他类型的细胞死亡之间的关系。诱导铁死亡是一种很有前途的抗癌策略，我们需要更多的研究来探索铁死亡相关因子在前列腺癌中的作用，为前列腺癌提供新的治疗靶点。

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（收稿日期：2022-09-23 修回日期：2022-11-04）

（编辑：潘明志）

基金项目：广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题（Z-L20220865）

第一作者简介：梁少博，男，在读硕士研究生，研究方向：泌尿系统疾病外科临床诊治。E-mail：331343082@qq.com

通信作者：黄群。E-mail：huangqundao@163.com

［本文引用格式］梁少博，黄群.铁死亡在前列腺癌中的研究进展［J］.右江医学，2023，51（9）：844-847.