PEG-Asp、L-Asp 治疗儿童急性淋巴细胞白血病的疗效及对患儿凝血功能的影响

王见涛，杜永光，王璐，戴振霞，李玉霞，张红梅

（河南大学淮河医院，河南 开封 475000）

儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的儿童肿瘤性疾病[1]，导致该病发生的可能因素有遗传、环境、感染及免疫缺陷等，但是对每个患儿却不能确定具体的个体致病原因[2]。目前左旋门冬酰胺酶（L-Asp）在急性淋巴细胞白血病患儿治疗中的作用非常重要[3]，但是其药性容易使患者出现过敏、凝血功能异常、高氨血症等临床不良反应[4]。培门冬酶（PEG-Asp）是聚乙二醇与天冬酰胺酶的共价结合物，临床上也主要用于治疗急性淋巴细胞白血病，与左旋门冬酰胺酶比较而言，培门冬酶具有用药频率低与过敏反应率低等优点[5]。但培门冬酶除了这，优点之外，其他不良反应及不良反应率基本与左旋门冬酰胺酶一致[6-7]。基于此，本研究主要探讨培门冬酶与左旋门冬酰胺酶对儿童急性淋巴细胞白血病患者凝血功能的影响，现将研究报道如下。

1 一般资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2018 年6 月至2021 年6月收治的急性淋巴细胞白血病患儿123 例为研究对象，根据治疗方法不同分为PEG-Asp 组(51 例)和L-Asp 组(72 例)。其中PEG-Asp 组男性患儿29例，女性患儿22 例，患儿年龄最大为12 岁，最小为5 岁，平均年龄(7.24±2.57)岁；观察组男性患儿37 例，女性患儿35 例，患儿年龄最大为12 岁，最小为4 岁，平均年龄(6.56±3.27)岁。本研究中所有患儿均符合《血液诊断标准及疗效标准》中急性淋巴细胞白血病诊断标准和国家卫生健康委员会《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范（2018 年版）》要点治疗标准[8]。

1.2 排除标准 (1)6 个月＜患儿年龄＜12 周岁；(2)有明显肝肾功能不全者；(3)治疗后症状无缓解者；(4)近期有服用过其他影响凝血功能药物者；(5) 左旋门冬酰胺酶及培门冬酶药物过敏者；(6)治疗依从性差，不按时服药者。

1.3 治疗方法 L-Asp 组采用VP+L-Asp 方案：VCR(V:长春新碱）每次1.5～2 mg/m2，每周静注1次，共4 周；Pred(P:泼尼松)每日40～60 mg/m2，连续口服28 d。L(L-Asp:左旋门冬酰胺酶)每日1 万单位/平方米，静注或肌注，连用10 d。(L-Asp:左旋门冬酰胺酶)每日6 000 U/m2，静注或肌注，连用10天。PEG-Asp 组采用VP+PEG-Asp 方案：VP 用法与上述一样，(PEG-Asp:培门冬酶)每日2 500 IU/m2，分三个部位肌注，连用22 d。

1.4 检测方法 抽取所有实验者用药前1 d、用药5 d、用药10 d、用药15 d、用药20 d 各不同时间段空腹外周静脉血2 mL 加入含枸橼酸钠抗凝剂管，立即混匀，采用深圳迈瑞普利生ExC810 全自动凝血分析仪及其配套试剂,检测凝血功能指标：凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)。严格按仪器试剂说明书操作，正常参考范围在厂家推荐值基础上建立自己的儿童实验（验证值）。

1.5 统计学方法 所有数据采用统计软件SPSS 22.0进行处理，计量资料用t 检验，计数资料用χ2检验。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患儿在性别、平均年龄、初发时白细胞数几危险因素分层等基线资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患儿一般资料对比

2.2 PEG-Asp 组患儿治疗前后凝血功能指标变化情况 PEG-Asp 组患儿用药5 d 时APTT 水平明显比用药前延长(P＜0.05)，FIB 水平明显下降(P＜0.05)，到用药第十d 时APTT 延长到顶峰(P＜0.05)，而FIB水平则降至最低值(P＜0.05)，PT 和TT 水平基本无变化。用药15 d 时APTT 和FIB 水平在慢慢恢复(P＜0.05)，但APTT 水平仍高于用药前，FIB 水平仍低于用药前(P＜0.05)。用药20 d 时基本与用药前在同一个参考值内，PT 和TT 水平同样无变化。见表2。

表2 PEG-Asp 组患儿治疗前后凝血功能指标水平比较

2.3 L-Asp 组患儿治疗前后凝血功能指标变化情况 L-Asp 组患儿用药5 d 时APTT 水平明显比用药前延长(P＜0.05)，FIB 水平明显下降(P＜0.05)，到用药第十d 时APTT 延长到顶峰(P＜0.05)，而FIB水平则降至最低值(P＜0.05)，PT 和TT 水平基本无变化。用药15 d 时APTT 和FIB 水平在慢慢恢复(P＜0.05)，但APTT 水平仍高于用药前，FIB 水平仍低于用药前(P＜0.05)。用药20 d 时基本与用药前在同一个参考值内，PT 和TT 水平同样无变化。见表3。

表3 L-Asp 组患儿治疗前后凝血功能指标水平比较

2.4 两组患儿治疗后凝血功能改变情况分析 培门冬酶与左旋门冬酰胺酶对急性淋巴细胞白血病患儿的凝血功能影响主要在APTT 延长及FIB 下降两方面，尤其FIB 下降效果显著，比较差异有统计学意义(P＜0.05)。PT 延长及TT 延长方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)。详见表4。

表4 两组患儿治疗后凝血功能改变情况比较(n,%)

3 讨论

门冬酰胺是很多种蛋白质体内合成所必需的氨基酸[9]，正常细胞可以从血液中摄取门冬酰胺，也可以通过门冬酰胺合成酶来合成，控制肿瘤细胞蛋白质的合成以及杀死肿瘤细胞可以通过水解细胞内门冬酰胺以及阻断其来源来进行[10]。有研究指出左旋门冬酰胺酶是化疗药物的重要成分之一[11]，在急性淋巴细胞白血病及细胞淋巴瘤中被广泛应用，其效果显著，对患者的生存率有很大的改善。因门冬酰胺酶源自大肠杆菌，存在部分患者因过敏放弃使用，故疗效受限，除此之外，L-Asp 半衰期仅约20 h，亦在人体内受到降解，故患者需要多次、连续、频繁地用药，故亦出现严重的过敏反应，严重影响了患者的恢复及生活质量，所以对其安全、合理的使用及对其加深探索意义重大。也有研究指出培门冬酶抗肿瘤疗效与左旋门冬酰胺酶不相上下，且能有效减少患者过敏反应率，并能有效延长患者半衰期[12-13]。为此，本研究对两组患者采用相关药物治疗后的凝血功能指标进行观察与分析。

本研究结果显示，急性淋巴细胞白血病患儿在使用培门冬酶后凝血功能指标发生变化(PEGAsp 组)：APTT 延长16 例(31.37%)，PT 延长4 例(7.84%)，FIB 下 降41 例 (80.39%)，TT 延 长3 例(5.88%)。使用左旋门冬酰胺酶后凝血功能指标发生变化(L-Asp 组)：APTT 延长11 例(15.28%)，PT延长1 例(1.39%)，FIB 下降16 例(22.22%)，TT 延长1 例(1.39%)。上述结果表明，急性淋巴细胞白血病患儿在使用培门冬酶和左旋门冬酰胺酶后凝血功能发生明显变化，主要表现在APTT 延长及FIB 下降，这与大部分研究结论基本一致[14-15]，究其原因可能在于大多凝血因子为蛋白质类分子，因门冬酰胺酶不足以引起蛋白质合成、肝细胞合成蛋白质的功能降低等因素影响，故凝血因子的合成作用降低，纤维蛋白原及其他凝血因子的表达量下降，出现凝血功能障碍。本研究还观测到，PEG-Asp组与L-Asp 组用药各时段凝血功能指标变化情况基本一致，在用药第5 d 后出现APTT 延长及FIB下降，到用药第10 d 时APTT 延长达到峰值，FIB下降达最低点，用药15 d 时开始慢慢恢复，直至用药20 d 则回到正常均值范围，全程PT 和TT 延长均无明显变化且一直处于正常均值范围内。上述结果表明，急性淋巴细胞白血病患儿在使用培门冬酶和左旋门冬酰胺酶后凝血功能变化出现时间早且时间长，需长期监测，PT 与TT 延长无变化表明培门冬酶和左旋门冬酰胺酶对不同的凝血因子的影响并不相同，上述结果与王西阁等的研究报道一致[16]。

综上所述，急性淋巴细胞白血病患儿在使用培门冬酶和左旋门冬酰胺酶治疗后凝血功能变化明显，凝血功能指标异常主要表现在APTT 延长及FIB 水平下降，对不同的凝血因子影响并不相同。