基于数据挖掘分析含苍术防治瘟疫病方剂的用药规律

高雪嫣，马丹阳，郝智慧

(中国农业大学动物医学院中兽医药创新中心，北京 100193)

苍术(Atractylodis Rhizoma)为菊科植物茅苍术Atractylodeslancea(Thunb.)DC. 或北苍术Atractylodeschinensis(DC.)Koidz.的干燥根茎，始载于《神农本草经》，性温，味苦，辛烈，归脾、胃、肝经，具祛风除湿、健脾明目等功效[1]。新冠肺炎疫情来势迅猛，在疫情早期筛选出来的“三药三方”中的化湿败毒方、宣肺败毒方中均包含苍术，他们在阻断病情发展、改善症状，特别是在缩短病程方面有着良好的疗效[2]，在新型冠状病毒肺炎诊疗方案的不断更新中，化湿败毒方、宣肺败毒方分别在重型、普通型的治疗中起到重要作用。新型冠状病毒肺炎由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起，病因为感受“疫戾”之气，属于中医“疫”病范畴[3]。中医上瘟疫病是指感受六淫之外的别样疫疠之气而引起的流行性、急性传染性疾病，西医认为瘟疫是由一些强致病性物质引起的传染病。苍术在古代治疗瘟疫病方面也发挥着一定的作用，如《本草正义》中记载“苍术，燥湿而宣化痰饮，芳香避秽，胜四时不正之气，故时疫之病多用之”[4]；《宋·太平惠民和剂局方》中所记载的仙术汤由苍术、干姜、甘草等中药构成，可辟瘟疫，除寒湿，温脾胃，进饮食[5]；《活兽慈舟》中记载了一种治羊瘟疫法，该方由芒硝、大黄、甘草、苍术等中药组成，捣煎极浓，洒拌草上，常与饲之[6]；《安徽中兽医药方汇编》中记载了1首治猪瘟方剂，该方由西羌活、桂枝、麻黄、川芎、麦冬、苍术、白术、甘草等中药构成[7]。苍术在人类和动物疫病的防治方面均有应用，本文通过对书籍资料中含苍术的防治瘟疫病处方进行收集整理，采用关联规则算法、聚类分析等数据统计方法对苍术常用配伍药物进行归类，以期探索苍术在防治瘟疫病处方中的用药规律，为中药苍术的临床应用及新型中药制剂开发提供参考与借鉴。

1 材料与方法

1.1 数据来源

本研究所录的中药方剂均来源于“读秀学术搜索系统”，对全部含苍术且与瘟疫病有关的方剂进行整理，表1中所列的书籍资料为最终筛选得到的全部含苍术防治瘟疫病方剂的处方来源。

表1 处方来源清单

1.2 处方纳入与排除标准

纳入标准：(1)处方药材详实的中药方剂；(2)含苍术的中药方剂；(3)功能主治与瘟疫病有关。排除标准：(1)排除无法规范中药名的中药方剂；(2)排除含2020年版《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)不再收载的中药的方剂(如穿山甲、马兜铃等)；(3)不对方剂中的药引进行统计。

1.3 数据规范化处理

参考2020年版《中国药典》(一部)和《中华本草》对方剂中的中药名称进行规范化处理，以《中国药典》中的中药名为主，《中华本草》中的中药名称作为补充，中药炮制后仍按照原中药名录入，药典目录中所列的炮制后中药除外。在规范中药名后，去掉组成相同的方剂。

1.4 数据录入

将规范化后的数据录入Excel 2019软件中，用于SPSS Statistics 21.0软件和SPSS Modeler 18.0软件分析。另将规范化后的数据录入古今医案云平台软件V2.3.5中，用于分析全部中药的四气五味、功效分布及高频中药相似经典名方。

1.5 数据挖掘

使用Excel 2019软件对所录入的中药进行频数统计，并对高频中药(频率≥20%)的性味归经作分类分析；应用数据统计软件SPSS Statistics 21.0对高频中药进行系统聚类分析，绘制树状图；采用SPSS Modeler 18.0软件中的Apriori算法和关联规则对高频中药的药材组合进行关联规则分析，设置支持度≥10%、置信度≥80%等挖掘条件，并绘制关联网络图。

2 结果

2.1 处方筛选

整理出65首含苍术处方，涉及中药196种，中药的总频次为753。利用古今医案云平台对全部中药进行性味归经的分析(图1)，所用中药药性以温性为主，出现频次为339，占45.02%；药味以辛为主，出现频次为454，占60.29%；归经以脾、胃、肺为主，出现频次分别为369、294、285，占比分别为49.00%、39.04%、37.85%。所涉及的中药排名前10的功效为明目、祛风敖寒、燥湿健脾、祛风止痛、清热解毒、补脾益气、缓急止痛、祛痰止咳、解表散寒、调和诸药等(表2)。其中出现频率大于20%的高频中药11种，苍术、甘草、陈皮、厚朴和茯苓的频数位居前5位。含苍术方剂中高频中药的频数及其分类统计结果见表3。

图1 全部中药的性(A)味(B)归经(C)

表2 全部中药的功效分布情况

2.2 高频中药的性味归经

对11味高频中药的性味归经进行统计分析，结果见图2。在高频中药中，药性以温者为主(10次)，药味以辛者居多(9次)，归经以肺经居多(7次)。

2.3 高频中药的聚类

采用SPSS对高频中药进行系统聚类分析，结果如图3所示，当距离系数为20时，高频中药聚为3类。第一类：厚朴、陈皮、广藿香、半夏、甘草；第二类：细辛、白芷、川芎、羌活、防风；第三类：苍术。

2.4 中药关联规则

利用Apriori算法对全部的195味中药构建药物关联网络图(图4)。再对全部中药进行关联规则分析，设置最低条件支持度为10%、最小规则置信度为80%，共筛选得到250条关联结果，前项与后项均有良好的相关性，其中支持度≥20%的关联规则见表4。

图4 含苍术方剂中中药的关联网络图(链接数≥6)

表4 含苍术方剂中支持度≥20%的关联规则

2.5 高频中药方剂识别

利用古今医案云平台对11个高频中药进行方剂识别，以相似度大于30%为筛选条件，筛选出4个经典名方(表5)，分别为九味羌活汤、清上蠲痛汤、辛夷散和大羌活汤。

表5 与高频中药构成相似的经典名方

3 讨论

本研究在45个书籍资料中共整理出65首含苍术的防治瘟疫病的处方，处方涉及中药196种，总频次为753。处方中涉及的全部中药药性以温性为主，药味以辛为主，其次为苦、甘，归经以脾、胃、肺为主。将出现频次≥20%的中药定义为高频中药，共计11味，其中，解表药4味(羌活、防风、细辛、白芷)，化湿药3味(苍术、厚朴、广藿香)，其余4种高频中药分别为活血止痛药川芎、温化寒痰药半夏、补气药甘草、理气药陈皮。

温性药具有温理散寒的作用，辛者能散能行，即发散行气血，辛温药物多具有发散风寒的作用，可疏散透利，利于“疠气”散去。苦者能泄能燥能坚，即清泄火热、泄降气逆、通泄大便、燥湿、坚阴，苦温药可祛除寒湿病邪，具有燥湿之功，如苍术、厚朴苦温燥湿，半夏、陈皮降逆止呕。甘者能补能和能缓，即滋养补虚、调和药性及缓和疼痛，甘温的药物多具有补气助阳的作用，如防风可滋养津液对瘟疫病导致的人体津液的损耗有缓解的功效。解表药中的防风以辛散祛风解表为主，但不长于散寒，而羌活有较强的解表散寒之功，二者同用可祛风散寒。白芷祛风散寒较为温和，还具有止痛之功效，与苍术、川芎等药同用可治风寒湿痹等症。瘟疫病易消耗机体正气，使用补气药甘草和理气药陈皮有助于扶正气。本研究对高频中药进行聚类分析显示，高频中药可分为3类：第1类化湿健脾，分别为厚朴、陈皮、广藿香、半夏、甘草；第2类祛风止痛，分别为细辛、白芷、川芎、羌活、防风；第3类为苍术，具有燥湿健脾，祛风散寒的功效。

吴鞠通在《温病条辨》提出了三焦辨证，上焦心肺、中焦脾胃、下焦肝肾。上焦证多见于疫病初期或进展期，临床表现为发热、微恶风寒、自汗、口渴或不渴而咳、午后热甚、脉浮数或两寸独大，治宜辛凉解表[8]。中焦证一般为疫病进展期，包括阳明热炽、阳明热结、湿热疫邪困阻脾胃、湿热滞肠等证候，需通腑泄热[9-10]。下焦证属疫病后期危重阶段，证候包括肾阴耗损、虚风内动[10]，临床表现为身热面赤、手足心热甚于手背、口干、舌燥、神倦耳聋、脉象虚大；或手足蠕动、心中憺憺大动、神倦脉虚、舌绛苔少甚或时时欲脱[11]。本研究分析得到高频中药归经以肺经为主，次之脾、胃两经，再而心、肝两经，与三焦相对应，如：化湿浊，健脾胃，加苍术、厚朴；无汗脉弦甚，或紧者，加羌活；头身痛者，加白芷、羌活。“治上焦如羽，非轻不举，治中焦如衡，非平不安，治下焦如权，非重不沉”，因此，应根据瘟疫病的病情合理用药。高频中药的归经以肺经为主，这也与瘟疫病自口鼻而入，病于肺部相印证。

本研究对65首含苍术防治瘟疫病的处方进行药物关联规则分析，发现其最常见的药物组合为苍术与甘草。在本研究的筛选条件下，药味≥5味的配伍组合为：(1)白芷、苍术、川芎、羌活、细辛；(2)白芷、苍术、甘草、羌活、细辛；(3)白芷、川芎、甘草、羌活、细辛；(4)苍术、川芎、甘草、羌活、细辛；(5)白芷、苍术、川芎、甘草、细辛；(6)白芷、苍术、防风、甘草、细辛；(7)半夏、苍术、陈皮、甘草、厚朴；(8)白芷、苍术、川芎、甘草、羌活；(9)苍术、陈皮、甘草、厚朴、广藿香；(10)半夏、苍术、甘草、厚朴、广藿香；(11)苍术、陈皮、甘草、厚朴、广藿香；(12)苍术、羌活、白芷、川芎、细辛、甘草。这些配伍组合由苍术、甘草、厚朴、细辛、陈皮、川芎、白芷、广藿香、防风、羌活、半夏这11味中药构成(即核心用药)，与65首方剂中出现频率≥20%的高频中药一致。利用古今医案云平台对核心用药进行方剂识别的分析显示，九味羌活汤与核心用药的相似度最高，为53.85%。九味羌活汤具有辛温解表，发汗祛湿，兼清里热的功效，主治外感风寒湿邪，内有蕴热证，可治四时瘟疠。相似度超过30%的4个经典名方的功效均与发散风寒、祛湿清热有关，可入肺经解表散寒祛风止痛，治外感风邪。

《瘟疫论》是我国首部探讨传染病的专著，吴又可在书中指出“夫温疫之为病，非风、非寒、非暑、非湿，乃天地间别有一种异气所感”[12]，即，瘟疫病因天地之间的“疠气”而起。“邪自口鼻而入，则其所客，内不在脏腑，外不在经络，舍于伏脊之内，去表不远，附近于胃，乃表里之分界，是为半表半里，即《针经》所谓横连膜原是也”[12]。吴又可认为瘟疫之气入侵人体后会潜伏一段时间才表现出症状，病情发展迅速，“瘟疫初起，先憎寒而后发热，日后但热而无憎寒。初得之二三日，其脉不浮不沉，昼夜发热，日晡益甚，头疼身痛”[12]，其临床表现虽与伤寒类似，但瘟疫的病性、病位有别于伤寒，需要辨证论治。通过辨证之病性判断邪气与机体相互作用形成的状态，辨证之病所判断“疠气”影响的脏腑经络，辨证之病期确定疫病的病态阶段，辨证之病势确定邪气与正气的对比态势如何，辨证之病理判断有毒、痰、郁、瘀、虚等病理状态，对疾病进行多维度的综合分析，为临床诊疗提供更可靠的依据[10]。

禽类体温高、心率快，生活习性喜燥而恶湿，现代养鸡生产环境封闭、温度高、湿度大，鸡病以湿热证居多[13]。禽流感、新城疫、传染性法氏囊炎、传染性支气管炎、鸡白痢等瘟疫病，在兽医临床中时有发生，给养殖业造成不小损失。因此，防控“疫”病的传播有助于降低产业损失，中兽医药的应用也有助于促进畜禽养殖产业绿色、高质量发展。现代药理学研究表明，本研究得到的核心用药具有抗炎、抗菌、抗病毒等作用，对肺部疾病有较好的治疗效果。防风的不同极性部位对流感病毒H1N1均有不同程度的抑制作用，其中水部位药物抗H1N1流感病毒活性最高，进而进行谱效关系分析显示，防风中的焦谷氨酸、divaricatacid、升麻苷、亥茅酚苷、补骨脂素、异嗪皮啶、5-羟基-8-甲氧基补骨脂素与抗流感病毒活性呈正相关[14]。苍术中的成分苍术酮能够通过激活TLR7信号通路、诱导I型干扰素的产生、抑制NF-κB p65表达，从而减轻甲型流感病毒诱导的小鼠急性肺损伤[15]。厚朴中的主要成分厚朴酚可以通过降低肺组织中的TLR7、MyD88、NF-κB p65、TNF-α的表达，减轻肺组织肺泡损伤，从而抑制甲型流感病毒H1N1所致病毒性肺炎的炎症反应[16]。细辛多糖具有较好的体外抗流感病毒H1N1活性，可通过降低肺组织中病毒载量及减轻肺组织的炎症损伤、调节炎症细胞因子表达起到对肾阳虚外感证小鼠的保护作用[17]。广藿香CO2超临界萃取部位能显著抑制流感病毒所致小鼠肺炎病变，提高流感病毒感染小鼠生存率及延长其生命存活时间[18]，此外，羌活的CO2超临界萃取部位也显示出了对流感性病毒肺炎的防治作用[19]。陈皮精油对肺炎病原菌导致的小鼠肺炎具有一定的保护作用，可以提高小鼠的存活率[20]。甘草在方剂中一般用于调和诸药，在一些抗病毒的方剂中也有甘草的身影，如疏清颗粒[21]、复方龙芩草[22]等。

苍术在古代常用于除疫避疠、温脾胃，在现代常用于健脾燥湿，在近年来的新冠肺炎中也有一定的应用，发挥着它独有的价值。通过对含苍术防治瘟疫病的方剂进行系统分析，发现其核心用药为苍术、甘草、厚朴、细辛、陈皮、川芎、白芷、广藿香、防风、羌活、半夏，现代药理学的研究也证明核心用药对“疫”病具有一定的治疗效果，这为临床中防治瘟疫病提供了一定的参考价值，期待苍术可以在防治兽医临床中畜禽瘟疫病方面得到较好的应用。