健运清化方联合XELOX方案治疗晚期胃癌脾气虚弱证临床研究

刘包欣子,张 烨,张晶焱,凌博凡,金志超

(南京中医药大学附属医院 江苏省中医院肿瘤科,江苏 南京210029)

早期胃癌的临床症状多不典型,当出现消瘦、贫血、厌食等明显症状时,往往已进展为中晚期,错过行根治术的最佳时机。据统计,晚期胃癌5年内生存率仅在30%～50%[1]。目前晚期胃癌的治疗仍以化疗为主,但化疗带来的不良反应一直是患者担忧的问题,且随着化疗次数的增加,常出现骨髓抑制、肝肾毒性损伤、胃肠道剧烈反应等较严重不良反应,患者难以耐受,影响治疗依从性。中医的整体观念、辨证论治思维对于晚期肿瘤的治疗,尤其在延长生存期、改善生命质量方面,具有独特的优势。中医学将胃癌纳入“胃反”“膈症”“积聚”等范畴,晚期胃癌主要为脾气虚弱证,本虚标实或虚实夹杂,因脾气虚弱、正气不足,脏腑气血、阴阳失调,癌毒壅盛,气血积聚,发为此病,故认为要改善晚期胃癌病情,首要治本,即纠正脾气虚弱之证,辅以攻邪为标,拟方应以健脾运、化痰湿、清郁热、祛瘀毒为治法[2]。健运清化方可扶正益气健脾,兼祛除湿热、瘀血之邪毒,达到标本兼治,本研究旨在探讨健运清化方联合XELOX方案治疗晚期胃癌脾气虚弱证的近期疗效,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2022年12月收治的90例晚期胃癌脾气虚弱证的患者,依照电脑数字表随机抽取法平均分组,各45例。对照组男26例,女19例;年龄54～78岁,平均(65.76±8.85)岁;体重35.8～56.7 kg,平均(46.73±8.29)kg;卡氏(KPS)评分72～95分,平均(82.08±9.34)分;肿瘤TNM分期为Ⅲ期29例,Ⅳ期16例;肿瘤分化程度为低12例,中17例,高16例;既往有胃癌手术史27例,无手术史18例。观察组男24例,女21例;年龄55～78岁,平均(65.93±8.58)岁;体重35.7～57.1 kg,平均(46.78±8.32)kg;KPS评分71～94分,平均(82.03±9.28)分;肿瘤TNM分期为Ⅲ期30例,Ⅳ期15例;肿瘤分化程度为低11例,中18例,高16例;既往有胃癌手术史26例,无手术史19例。两组患者一般资料经统计学比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

西医诊断标准:根据《胃癌诊疗规范(2018年版)》[3],结合临床表现(如食欲减退、上腹饱胀、恶心呕吐、腹泻、呕血或黑便等)、体征(上腹压痛、直肠前窝肿物、上腹部肿块、脐部肿块、腹水征等)、胃镜检查、气钡双重造影、CT、超声等影像学检查,肿瘤标志物检测,组织病理学检查等联合进行诊断和鉴别诊断。中医诊断标准:根据《中医内科学》[4]中关于脾气亏虚证的辨证标准,症见上腹隐痛或刺痛、食少纳差、脘腹胀满、便溏、乏力、肢冷、少气懒言、消瘦、面色萎黄;舌淡红,苔薄白,脉细弱无力。

病例纳入标准:①符合中西医诊断标准,并经病检确诊为原发性胃癌;②TNM分期为Ⅲ-Ⅳ期;③KPS评分>70分;④预计生存时间>3个月;⑤入院前半年内未曾接受过放化疗等治疗;⑥年龄<80周岁;⑦自愿签署本次试验的知情同意书。排除标准:①合并感染,造血系统、凝血功能障碍者;②伴肝肾功能不全;③合并严重心脑血管疾病;④意识不清或昏迷者;⑤合并其他部位的原发恶性肿瘤;⑥妊娠期或哺乳期者;⑦存在本研究药物过敏史。脱落标准:①病情急剧恶化,突发严重感染、大量呕血/便血、器官功能衰竭等严重并发症,需中止治疗方案者;②并发急性心脑血管意外事件;③不耐受本研究的化疗疗程或药物方案,主动要求退出;④治疗过程中死亡。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组:采用XELOX化疗方案治疗,奥沙利铂按130 mg/m2,静滴2 h,第1天;卡倍他滨片按每次1000 mg/m2,于早晚餐后30 min口服,2 次/d,1个化疗周期为21 d(连服14 d后停7 d),化疗6个周期。

1.2.2 观察组:在上述化疗方案基础上联合健运清化方治疗,组方:生薏苡仁45 g,黄芪、炒白术、山药、白花蛇舌草、半枝莲、半边莲各30 g,太子参、丹参、重楼各15 g,枳实、莪术、柴胡各10 g。随症加减:乏力甚者,将黄芪增至60 g;胃脘痛甚者,加三七6 g,延胡索10 g;便溏者,加白扁豆10 g,肉豆蔻5 g;腹胀甚者加佛手、香橼各10 g;食少纳差者,加焦山楂、焦神曲、炒麦芽各15 g;泛酸恶心者,加吴茱萸2 g,川黄连3 g,海螵蛸20 g;每日1 剂,以1000 ml水煎至250 ml左右,分早晚各1次温服,连续治疗4个月,方剂用药和剂量可随病情变化进行调整。

1.3 观察指标

1.3.1 中医症候积分:参照《中药新药临床研究指导原则》[5],采取4 级评分法,每项按轻重程度记0～6分,对两组治疗前后的腹胀、恶心、食少纳差、便溏、上腹隐痛或刺痛等中医症候进行量化评分,总分0～30分,得分越高,代表症状越重。

1.3.2 疼痛评分:采取视觉模拟评分法(VAS)[6],在白纸上画一条直线,标出10等分刻度,单位为cm,一端为0分,代表无疼痛,另一端为10分,代表疼痛剧烈难忍,两组治疗前后由患者依自身主观感受在刻度上标出相应分值,得分越高,代表疼痛越明显。

1.3.3 血常规:两组患者治疗前后,分别留取清晨空腹静脉血10 ml,分为三份血液样本,其中一份,以2500 r/min离心分离出血清和血浆,采用全自动生化分析仪(罗氏 ModularDDP),以双缩脲比色法检测血浆中游离血红蛋白含量(MCH),血清中白蛋白(HSA)、总蛋白(TP)含量。

1.3.4 肿瘤标志物:第二份血液样本,以2500 r/min离心分离出上层血清后,采用全自动免疫分析仪(上海罗氏,Cobas e601),酶联免疫吸附实验(ELISA),用罗氏诊断产品(上海)有限公司的试剂盒,检测癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)和糖类抗原199(CA199)。

1.3.5 化疗不良反应:参照CTCAE v 3.0版评估化疗期间不良反应[7],包括胃肠道反应、骨髓抑制、外周神经毒性、脱皮、心肝肾损害等,统计其发生率。

1.3.6 免疫指标:第三份血液样本,通过淋巴细胞分离液和抗凝处理,筛出外周血的单核细胞液,采用流式细胞仪(赛默飞世尔科技有限公司,Attune NxT),检测外周血T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+。

1.4 疗效标准 治疗4个月后,采用RECIST v 1.1中文版实体瘤疗效标准评估[8]。完全缓解(CR):所有肿瘤病灶完全消失;部分缓解(PR):基线病灶长径总和缩小至少30%;稳定(SD):基线病灶长径总和缩小程度未达30%,或略有增加但增加程度未达20%;疾病进展(PD):基线病灶长径总和增加至少20%或有新病灶出现。总缓解率=(CR+PR)率;疾病控制率=(CR+PR+SD)率。

1.5 统计学方法 应用SPSS 22.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示,非等级计数资料间比较采用χ2检验,等级计数资料间比较采用Z检验;计量资料以均数±标准差表示,采用t检验;P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后中医症候积分比较 见表1。两组患者治疗前各项症候积分和总积分,组间比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后各项症候积分和总积分均明显降低,观察组下降更显著,差异具有统计学意义(P<0.05)。

风机的减震一般选用的种类为阻尼弹簧复合减震器[10-11]，该类减震效果好，适合大风量的风机，因此选用该种器材作为本结构最终的减震器，实际外形如图5所示，整机装配如图6所示.

表1 两组患者治疗前后中医症候积分比较(分)

2.2 两组患者治疗前后VAS评分比较 观察组和对照组治疗前VAS评分分别为(6.26±1.35)分、(6.31±1.37)分,组间比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后VAS评分分别为(2.24±0.76)分、(5.82±1.16)分,对照组治疗前后VAS评分差异无统计学意义(P>0.05);观察组治疗后VAS评分显著低于治疗前(P<0.05),且低于对照组(P<0.05)。

2.3 两组患者治疗前后MCH、HSA、TP含量比较 见表2。两组患者治疗前血中MCH、HSA、TP含量组间比较差异无统计学意义(P>0.05);对照组治疗后血中MCH、HSA、TP含量明显下降(P<0.05),观察组治疗前后变化不明显(P>0.05),观察组治疗后血中MCH、HSA、TP含量均明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后MCH、HSA、TP含量比较(g/L)

2.4 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较 见表3。两组治疗前肿瘤标志物CEA、CA199、AFP组间比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后各项肿瘤标志物均明显降低(P<0.05),观察组下降更显著,差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.5 两组患者化疗期间不良反应比较 见表4。观察组化疗期间各项不良反应发生率均显著低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组患者化疗期间不良反应比较[例(%)]

2.6 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较 见表5。两组患者治疗前T淋巴细胞亚群组间比较差异无统计学意义(P>0.05);对照组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05),观察组治疗后均明显升高,显著高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较

2.7 两组患者临床疗效比较 见表6。两组患者治疗期间无脱落病例,观察组治疗4个月后的疾病控制率显著高于对照组(P<0.05);观察组随访1年生存率显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表6 两组患者临床疗效比较[例(%)]

3 讨 论

相关研究显示,饮食习惯、吸烟饮酒、不良情绪、幽门螺杆菌感染、家族史等均为诱发胃癌的高危因素[9]。早期胃癌症状不典型,当出现明显症状就诊时,通常为中晚期胃癌。病灶根治术是目前公认治疗胃癌最有效的手段,但有严格的手术适应证,而晚期胃癌患者往往已错失行根治术的最佳时机,治疗多采取全身化疗。美国国立综合癌症网络(NCCN)推荐XELOX方案作为一线的化疗方案,其抗肿瘤效果明确,同时不良反应较小。但应用含铂类药物化疗多次后,会不可避免地出现药物性肝损害、胃肠道反应、外周神经毒性、骨髓抑制等不良反应[10]。化疗不良反应会导致晚期胃癌患者难以耐受完化疗疗程,从而影响治疗效果和生存期,因此,临床一直致力于研究探讨如何对晚期胃癌化疗患者减毒增效[11]。

中医学中并无“胃癌”一词,晚期胃癌一般纳入“胃反”“膈症”“积聚”等范畴,中医认为胃癌多为本虚标实或虚实夹杂,脾气虚弱是主要病机[12]。《活法机要》中有:“壮人无积,虚人则有之。脾胃虚弱,气血两衰,四时有感,皆能成积”,指出因脾气虚弱,正气不足,或长期饮食不节、情志内伤、劳逸失度等原因,气机不畅,气滞则水停,凝聚而成痰,痰湿阻于中焦,致使瘀血停滞,郁热扰内,进而导致脏腑功能失调,湿热、瘀毒日久残留体内,致使机体阴阳失衡,则发展为癌毒[13]。《脾胃论·脾胃胜衰论》中也有:“正气存内,邪不可干”,指出若机体正气充足,则可抵御外邪,提高机体的免疫功能,则能提高机体的抗肿瘤能力;反之,若脾虚之证得不到改善,脾胃运化长久失司,影响水谷转化和气血生化,正气日渐薄弱,则邪气内陷加深,病情则进展,进一步侵袭或转移[14]。因此,中医认为要改善晚期胃癌病情,首要治本,即纠正脾气虚弱之证,辅以攻邪为标,拟方应以健脾运、化痰湿、清郁热、祛瘀毒为治法[15]。

本研究结果显示,采用健运清化方联合XELOX方案治疗后,观察组中医症候积分明显下降,且明显低于对照组;观察组治疗4个月后的疾病控制率显著高于对照组;观察组随访1年生存率显著高于对照组;提示该方可明显协同化疗方案增效,有效改善临床症状,更好地控制病情,提高近期生存率。方中以太子参、黄芪健脾补气,入脾、肺两经,二者搭配,健脾同时滋阴,增其扶正益气之效,还可生津解渴、增进食欲;炒白术益气健脾、利水燥湿,主温补脾胃,兼顾祛湿;山药可益气健脾、滋补肺肾,搭配黄芪、白术等,可增益气养阴之功;生薏苡仁可健脾止泻、消肿祛湿,与黄芪合用,可增黄芪补气升阳、固表益卫之力;丹参可活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、除烦安神;莪术辛散温通,可行气活血、消癥化积;枳实化痰破气、消积散痞,可消痞痛、腹胀等症;柴胡可疏肝解郁、解表退热、升阳举陷;白花蛇舌草可清热除湿、消痈散结、解毒止痛;半枝莲清热解毒、活血化瘀,半边莲清热解毒、利水消肿;重楼清热解毒、凉肝止痛;半枝莲、半边莲、重楼与白花蛇舌草搭配,可增清热解毒之功。全方可扶正益气健脾,兼祛除湿热、瘀血之邪毒,达到标本兼治,还可灵活随症加减,扩大适应证。

健运清化方还可减轻疾病相关疼痛。本研究统计结果显示,对照组治疗前后VAS评分变化不明显,而观察组治疗后VAS评分显著低于治疗前,且低于对照组;提示本方在减轻癌痛方面效果突出,优于单用西医治疗。本方中柴胡经现代药物研究证实[16],其所含柴胡皂苷类化合物、挥发油,有明显的镇静、镇痛作用,还有一定的抗炎作用。健运清化方还可改善营养状态和放化疗期间的不良反应。本研究统计结果显示,观察组治疗后血中MCH、HSA、TP含量皆明显高于对照组;观察组化疗期间各项药物不良反应总发生率,皆显著低于对照组,提示本方可维持或升高血红细胞,并减轻化疗相关不良反应;多次化疗容易导致骨髓抑制,外周血液细胞生成数量会明显降低,相关研究指出[17],晚期癌症患者贫血状态可直接影响其生命质量,长期恶性贫血状态可导致发生昏迷、休克甚至死亡。本方通过扶正益气、活血祛瘀等作用,可促进生血造血,同时提升机体对化疗的耐受性,降低不良反应,维持血红细胞数量,对控制和稳定病情有积极的作用。本研究结果显示健运清化方可提升免疫和减少复发转移。统计结果表明观察组治疗后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+皆明显升高,且显著高于对照组水平;两组治疗后CEA、CA199、AFP等参与肿瘤生长、增殖、侵袭过程的相关肿瘤标志物,皆明显降低,观察组下降更显著,提示本方协同化疗方案,可增加抗肿瘤效果,同时降低肿瘤进一步侵袭和转移的能力。本方通过“扶正祛邪”的理念,通过固本培元改变患者自身内环境,提高机体抗肿瘤能力,中医认为机体阴阳失衡得到纠正后,便不再满足适合肿瘤生长的“土壤”,从而可预防肿瘤复发和转移[18-19]。方中白术经现代药理学研究证实[20],白术多糖有明显的抗肿瘤、抗炎症反应和抗氧化的作用;太子参多糖和黄芪多糖,均经实验证实有明显的调节免疫的作用[21-22];生薏苡仁富含硒元素,经药理学研究证实[23],有显著的抗癌防癌的作用,尤其适用于胃、肠、子宫、肺、肾等部位的肿瘤治疗;白花蛇舌草经现代药理研究发现[24],有抗肿瘤、调节胃肠功能、消炎杀菌和增强免疫力等作用。

综上所述,健运清化方联合XELOX方案治疗晚期胃癌脾气虚弱证的近期疗效,明显优于单纯化疗,可有助缓解临床症状,减轻疾病疼痛,维持和调节机体营养、免疫状态,控制和降低复发、转移的概率,提高近期生存率。