海曲泊帕合理应用评价标准的建立与应用Δ

王君萍,黄玲玲,张 梅,汪国玉,方金满(.中国科学院合肥肿瘤医院药学中心,合肥 23003; 2.中国科学院合肥肿瘤医院胃肠外科,合肥 23003)

海曲泊帕是在艾曲泊帕的基础上进行结构修饰后,开发的口服小分子非肽类血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin receptor agonist,TPO-RA),其模拟内源性血小板生成素(thrombopoietin,TPO),可刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化,从而增加血小板的生成[1]。2021年6月,国家药品监督管理局批准海曲泊帕上市,用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia,ITP)成人患者,以及仅用于因血小板减少和临床条件导致出血增加的ITP患者、免疫抑制治疗效果不佳的重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia,SAA)成人患者[2]。目前,海曲泊帕在临床上被广泛用于肿瘤治疗相关血小板减少症(cancertherapy-related thrombopenia,CTRT),包括与化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等抗肿瘤治疗相关的血小板减少症[3]。而目前只有其同类药物阿伐曲泊帕用于化疗所致血小板减少症的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究正在进行中[4-5]。由于海曲泊帕上市时间短,临床用药经验不足,相关循证医学证据较少,临床药师在对海曲泊帕的病历点评中发现临床存在诸多不合理用药情况。查阅文献发现,国内目前尚无海曲泊帕临床用药合理性研究的相关报道。逼近理想解排序法(technique for order preference by similarity to ideal solution,TOPSIS)作为常用的综合评价方法之一,被广泛用于药物评价标准的建立以及合理性评价等方面[6-7]。本研究建立了海曲泊帕的合理用药评价标准,并通过加权TOPSIS法评价海曲泊帕的临床应用,为促进临床合理应用海曲泊帕提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过医院信息系统,调取2021年9月至2022年8月我院使用海曲泊帕的出院病历。建立Excel数据库,记录患者的年龄、性别等基本信息以及入院诊断、出入院时间、抗肿瘤治疗情况等病历信息,并详细记录海曲泊帕的临床使用情况(用法与用量、剂量调整、用药疗程及联合用药等)、患者的实验室检查指标如血小板计数(PLT)等。

1.2 海曲泊帕合理应用评价标准的制定

参照海曲泊帕的药品说明书,结合《中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南(2022)》[8]、《急性白血病化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识》(2019年版)[9]、《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识(2019版)》[10]、《中国成人血小板减少症诊疗专家共识》(2020年版)[11]、《肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识》[3]以及循证医学证据,初步建立海曲泊帕合理应用评价标准。该标准经相关临床医学专家、抗肿瘤药物专业临床药师、医院药事管理委员会成员讨论后通过,评价指标主要包括适应证、初始剂量、剂量限制、剂量调整、PLT监测、停药时机、肝功能检查、禁忌证、联合用药、不良反应及特殊人群用药。各项指标评价的结果用分值表示,0(合理)的分值为10分,表示理想状态下的完全合理,1(不合理)的分值为0分,表示理想状态下的完全不合理。海曲泊帕合理应用评价标准见表1。

表1 海曲泊帕合理应用评价标准Tab 1 Evaluation criteria for rational use of hetrombopag

1.3 确定各评价指标的权重

查阅相关文献以及参照相关专家评分意见,分别比较11项评价指标的相对重要性。利用属性层次模型 (AHM)确定各项指标的相对权重系数[12]。11项评价指标分别用X1、X2、…、X11指代。通过Excel软件建立各指标相对重要性矩阵,计算各项指标的权重。μij表示第i个指标相对于第j个指标之间的相对重要性;μji表示第j个指标对于第i个指标之间的相对重要性的值;μii表示评价指标本身的自我比较;根据数学属性的标准,规定μii=0,μij+μji=1。将各项结果根据公式(1)进行一致性检验,若结果满足要求,则按照公式(2)分别计算每个指标的权重。

(1)

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1.4 使用加权TOPSIS法进行合理性评价

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(4)

(5)

2 结果

2.1 各评价指标相对权重

最终纳入使用海曲泊帕的病历66份。11项评价指标均满足一致性检验,采用AHM求得各项指标相对权重,结果见表2。

表2 各项评价指标的相对权重Tab 2 Relative weights of various evaluation indicators

2.2 基于加权TOPSIS法的海曲泊帕应用合理性评价结果

66份病历中,Ci最高为1,最低为0.514 0;Ci为1的病历有18份(占27.27%),0.7≤Ci<0.8的病历有12份(占18.18%),0.6≤Ci<0.7的病历有28份(占42.42%),Ci<0.6的病历有8份(占12.12%),见表3。

表3 相对接近度结果Tab 3 Results of relative proximity

2.3 病历中各评价指标不合理情况

使用海曲泊帕的66份病历中,主要表现为适应证不合理,共20份病历,其中5例为放疗相关的CTRT,未给予患者rhIL-11、rhTPO或血小板输注等治疗,直接使用海曲泊帕;7例为免疫检查点抑制剂治疗相关CTRT,患者PLT>30×109/L且并未有出血,直接使用海曲泊帕治疗;6例为住院期间进行抗肿瘤免疫、靶向、化疗的联合治疗,但是患者PLT>100×109/L,无指征使用海曲泊帕;1例为靶向治疗相关CTRT,患者PLT<100×109/L时,并未停用靶向治疗,也未启动rhIL-11、rhTPO治疗,而是直接给予海曲泊帕作为一线升血小板治疗;1例为原因不明的血小板减少,PLT为99×109/L,使用海曲泊帕,为无适应证用药。PLT监测不合理病历有19份,主要表现为监测频率超过1周或停药后未继续监测PLT。3份病历中,给药前患者肝功能检查结果提示ALT或AST>3倍ULN,未考虑肝功能异常情况,仍给予海曲泊帕。初始给药剂量不合理病历有4份,其中2例为靶向治疗相关CTRT初始给药剂量7.5 mg,2例为ITP初始给药剂量5 mg,剂量均偏大。停药时机不合理病历有8份,主要为给予患者海曲泊帕治疗后,PLT并未升高50×109/L或≥100×109/L即停药。联合用药不适宜病历有2份,1例为应用海曲泊帕期间联合应用阿托伐他汀钙;1例为化疗相关CTRT患者,PLT为13×109/L,使用海曲泊帕单药治疗。各项评价指标的不合理情况见表4。

表4 各项评价指标的不合理情况Tab 4 Irrational medical records of various evaluation indicators

3 讨论

目前,加权TOPSIS法在我国被广泛用于各种抗菌药物及其他种类药物的药物利用评价[15-16]。加权TOPSIS法均按照预先制定的评价标准或细则,设定不同的评价指标,赋予不同的分值及权重,然后详细评价药物各项指标的合理性,并通过计算各项指标的总合理率反映所评价药物的合理使用情况[17]。目前,国内外尚无基于加权TOPSIS法的海曲泊帕合理应用评价标准的研究报道。

本研究基于加权TOPSIS法,建立海曲泊帕的合理应用评价标准,并依据该标准评价66份病历的合理用药情况。研究结果显示,66例使用海曲泊帕的患者中,Ci≥0.6的有56例(占87.88%),表明多数患者应用海曲泊帕基本合理;但Ci<0.6的仍有8例(占12.12%),提示仍存在不合理用药现象。进一步对各项指标分析发现,适应证不合理、PLT监测不合理、停药时机不合理、初始剂量不合理、肝功能不全患者用药不合理以及联合用药不合理是导致Ci较低的主要原因。根据海曲泊帕的药品说明书以及血小板减少症相关指南、专家共识推荐的适应证进行评价发现,适应证不合理主要表现为用于CTRT的指征把握不合理。肿瘤治疗过程中,骨髓抑制不良反应常见,可导致较严重的CTRT疾病负担,血小板减少症会增加出血风险,影响肿瘤治疗强度,带来负面影响[18-19]。目前,我国很多专家共识已建立了相对完备的血小板减少症的分级管理流程,详尽推荐了rhIL-11和rhTPO的应用时机和剂量,海曲泊帕等TPO-RA虽未获批相应的适应证,但仍被推荐用于rhIL-11和rhTPO应答不佳的情况。评价中发现,很多肿瘤患者进行化疗、靶向和免疫联合治疗时,PLT>100×109/L时,临床医师由于担心会发生血小板减少症,影响后续治疗,往往预防性给予海曲泊帕;其次是患者发生了免疫、靶向或是放疗相关CTRT时,未给予rhIL-11、rhTPO或输注血小板,即给予海曲泊帕作为一线治疗。因此,临床上使用海曲泊帕时,需严格把握用药指征,按照要求监测PLT,避免过度使用海曲泊帕。海曲泊帕的药品说明书中并无CTRT的适应证,《肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识》[3]中推荐其作为放疗、免疫治疗、靶向治疗相关CTRT的后线治疗,只有患者在不便接受注射给药,或给予rhIL-11、rhTPO后疗效不佳,或血小板输注无效时,方可作为一线治疗方案。

使用海曲泊帕后应及时监测PLT,监测频率最长不超过1周,从而有利于把握停药时机,当PLT≥100×109/L或较用药前升高≥50×109/L时应停药,以避免可能导致的血栓风险和其他不良反应[20-21]。评价中发现,多数患者用药过程中未及时监测PLT,或监测频率超过1周,往往使已达到停药指征的患者仍继续用药,还有部分患者未达到停药指征即停用海曲泊帕升血小板治疗。上述不合理用药均可能导致用药风险增加,较易发生不良反应,增加患者经济负担。使用海曲泊帕治疗前,需要检测血清ALT、AST和胆红素水平,若肝功能检测指标异常,不建议患者使用海曲泊帕[22]。评价中发现,有患者ALT>3倍ULN仍使用海曲泊帕。在肝功能损伤患者中,海曲泊帕代谢减慢,容易导致不良反应的发生。

针对我院海曲泊帕临床应用不合理现象,为规范临床合理用药,控制医疗费用不合理增长,减轻患者经济负担,遏制不合理用药行为,我院制定了合理用药管理规定、处方点评管理规定、药品动态监测及预警制度等相关制度流程,每月开展合理用药、处方点评、药品异动通报等。药学部门根据海曲泊帕合理应用评价标准,与医务部、质控部共同建立了用药评价和监控干预相结合的模式,将相关结果纳入绩效考核,与科室绩效挂钩,不合理用药结果记入医师不良执业积分;同时,临床药师开展合理用药宣教,对不合理用药现象突出的科室开展面对面交流,积极参与医学查房,审核病区用药医嘱,加强患者用药教育,促进临床医务人员合理用药意识的提升。将不合理用药现象较为突出的科室作为重点干预对象,加强对其宣教、沟通,临床药师参与医疗查房,审核用药医嘱,医务部和质控部对该科室重点监管,以促进海曲泊帕临床应用安全、经济、有效。

综上所述,本研究以药品说明书为参考,结合血小板减少症的相关指南及专家共识建立了海曲泊帕合理应用评价标准,确定了11个评价指标,并通过加权TOPSIS法评价其临床应用合理性,方法合理可行,具有可操作性,可直观反映各病历用药情况与最优方案的接近程度。我院海曲泊帕的使用存在诸多不合理情况,主要涉及适应证、治疗过程中PLT监测情况、停药时机、用法与用量、肝功能不全患者用药以及联合用药等方面。其中,海曲泊帕在我院主要用于CTRT,该适应证为超说明书用药,只有相关指南推荐,临床应用时需要严格把握用药指征。同时,我院需要建立合理用药的长效管理机制,进一步加强海曲泊帕超说明书临床用药的管理,加强处方点评及合理用药宣教,促进该药在临床合理使用。