补肾疏肝类中药治疗排卵障碍性不孕的系统评价Δ

杨 易,隋 娟,任梦雪,毕 红,陈瑞雪#(1.北京中医药大学研究生院,北京 10009; .中国中医科学院广安门医院妇科,北京 100053)

不孕症是继恶性肿瘤和心脑血管疾病外的女性第三大疾病,不孕症在我国的发病率为7%～10%,且呈逐渐升高的趋势[1-2]。排卵障碍性不孕是由于女性不能正常排卵导致的不孕,涉及神经系统调节异常、内分泌紊乱、卵巢病变等多种因素,占女性不孕病因的25%～35%。随着女性社会生活和工作压力的增大,肝郁和肾虚成为排卵障碍性不孕的主要病机之一[3]。这类患者群体对中医治疗的诉求应引起重视。本研究旨在分析和评价补肾疏肝类中药用于排卵障碍性不孕患者的有效性,以期为临床用药提供可靠的依据和方向。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)纳入标准。①研究对象:西医诊断为排卵障碍性不孕症,同时中医证候为肝郁肾虚型;②干预方式:观察组采用补肾疏肝类中药联合西药枸橼酸氯米芬(克罗米芬、氯米芬)治疗,对照组仅用枸橼酸氯米芬促排卵;③研究类型:临床随机对照试验(RCT);④评价指标:主要结局指标为排卵率和妊娠率,次要结局指标为有效率、优势卵泡直径。(2)排除标准:重复文献;数据存在问题的文献;研究内容不符、中医证型不符以及研究设计不符;观察组干预措施为单纯中药,以及结合针刺等其他中医治疗方式;动物实验、综述等文献。

1.2 检索策略

检索中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库(VIP)、the Cochrane Library、PubMed、Embase和Web of Science(WOS)等8个数据库。中文数据库检索词为“排卵障碍性不孕”“中医药”“补肾疏肝”和“随机对照试验”。英文数据库检索词为“infertility”“bushenshugan”“traditional Chinese medicine”和“randomized controlled trial”,中英文扩展。检索日期:建库至2022年4月19日。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者分别独立阅读文献,根据纳入、排除标准进行筛选,提取相关信息。筛选结束后相互核对意见,如有分歧则进行讨论解决,最终决定是否纳入。

1.4 纳入文献的质量评价

由2名研究者独立根据Cochrane手册RCT偏倚风险评价表的6项标准,对纳入研究的质量采用“低风险”“高风险”或“未知风险”进行评价。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量用相对风险(RR)表示,连续性变量用平均差(MD)表示,计算95%CI。I2≤50%,用固定效应模型进行分析;I2>50%,表明异质性较大,用随机效应模型进行分析。对纳入文献数量>10篇的研究结局指标用漏斗图分析发表偏倚[4]。

2 结果

2.1 文献筛选结果

通过数据库和其他渠道共检索出文献1 766篇,去重后得到1 110篇,初筛后得到972篇;通过阅读摘要后排除结合其他中医疗法的文献226篇,中医证型不符的文献189篇,研究内容和方法不符的文献531篇,得到26篇文献;通过阅读全文,发现共14篇文献[5-18]符合纳入标准,见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的相关资料

纳入文献的相关资料见表1—3。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

表3 纳入文献中补肾疏肝类中药出现频次(次)Tab 3 Frequency of Bushen Shugan traditional Chinese medicine in included literature (times)

2.3 文献的质量评价

在随机方法方面,所有纳入的研究均为RCT研究,其中5项研究[5,12,16-18]使用随机数字表法,其他9项研究[6-11,13-15]未提及随机方法,因此判定为“未知风险”;在盲法评估中,有10项研究[5,7-10,12,15-18]明确提出为双盲研究;纳入研究的数据和报告完整性良好,无其他偏倚来源。纳入文献的偏倚风险评估见图2—3。

图2 纳入文献的偏倚风险分布情况Fig 2 Distribution of risk of bias of included literature

图3 纳入文献的偏倚风险具体情况Fig 3 Specific risk of bias of included literature

2.4 疗效及安全性的Meta分析

2.4.1 妊娠率:12项研究[5-11,13-14,16-18]报告了妊娠率,其中观察组患者523例,对照组患者510例。纳入研究间异质性低(P=0.21,I2=24%),采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明,与对照组比较,观察组患者的妊娠率更高,差异有统计学意义(RR=1.96,95%CI=1.67～2.29,P<0.000 01),见图4。对12篇文献绘制漏斗图,呈不对称趋势,Egger检验显示,P<0.05,表明研究中可能存在发表偏倚,见图5。

图4 观察组患者与对照组患者妊娠率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of pregnancy rate between observation group and control group

图5 妊娠率的漏斗图Fig 5 Funnel plot analysis of pregnancy rate

2.4.2 排卵率:5项研究[9-11,14,16]报告了排卵率,其中观察组患者283例,对照组患者273例。纳入研究间异质性低(P=0.64,I2=0%),采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明,与对照组比较,观察组患者的排卵率更高,差异有统计学意义(RR=1.39,95%CI=1.25～1.55,P<0.000 01),见图6。

图6 观察组患者与对照组患者排卵率比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of ovulation rate between observation group and control group

2.4.3 有效率:7项研究[6-8,12,14-15,18]报告了有效率,其中观察组患者312例,对照组患者308例。纳入研究间异质性低(P=0.55,I2=0%),采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明,与对照组比较,观察组患者的有效率更高,差异有统计学意义(RR=1.31,95%CI=1.21～1.42,P<0.000 01),见图7。

图7 观察组患者与对照组患者有效率比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of comparison of efficient rate between observation group and control group

2.4.4 优势卵泡直径:3项研究[6,12,15]报告了优势卵泡直径,其中观察组患者143例,对照组患者142例。纳入研究间存在异质性(P=0.55,I2=0%),采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明,治疗后,与对照组比较,观察组患者的优势卵泡直径显著增大,差异有统计学意义(MD=2.45,95%CI=1.56～3.33,P<0.000 01),见图8。

3 讨论

随着现代生活节奏的加快,育龄期女性的身心压力增大,特别是久不受孕的女性承受的精神心理压力更大,常出现焦虑、抑郁和紧张等情绪;此外,工作疲劳、生活无常和饮食不当等生活方式耗伤肾气。中医认为,肾具有藏精、主生殖的功能,肾精肾阳的充足健运是维持女性生殖功能正常的必要条件[19]。《素问·上古天真论》中记载,女子“二七而天癸至,任脉通,太冲脉盛,月事以时下,故有子”[20]。女子“二七”是正处于青春期,第二性征明显发育的阶段,此阶段女子体内性激素须维持在相应的水平。中医认为,“天癸”产生于“肾精”,可见肾气充盛是维持女性正常水平性激素的必要条件,进而成为女性受孕的基础。肝主疏泄,关于肝气不舒所导致的不孕,《傅青主女科》[21]中阐述为“其郁而不能成胎者,以肝木不舒……必不能通任脉而达带脉……则胞胎之门必闭”。可见,肝主疏泄的功能维持着人体经脉的通畅以及胞门开阖。经脉不通,胞门闭而不开,人体则不能够正常排卵,则必然导致不孕。事实上,排卵有赖于肾阳气的鼓动以及冲任气血调畅,上述2个方面发生异常均易导致排卵障碍。故在临床上,排卵障碍性不孕患者亦常见肝郁肾虚型。临床研究结果表明,补肾疏肝类中药治疗排卵障碍性不孕具有较好疗效,但缺乏相关循证医学证据。

本研究纳入的文献中使用的补肾药主要有熟地黄、菟丝子、枸杞子、山茱萸和女贞子等,疏肝药以柴胡、香附和白芍为主。多项研究结果表明,熟地黄、菟丝子、山药和山茱萸等补肾药能促进下丘脑-垂体-卵巢轴之间的负反馈作用,对内分泌起到调节,有助于恢复排卵功能[22]。阿胶、旱莲草、女贞子、枸杞子和菟丝子等补肾药能有效改善子宫内膜容受性[23]。相关药理学研究结果提示,柴胡、白芍等疏肝药可以通过改善血液循环而促使卵巢的内分泌功能得到调节和改善,具有改善输卵管功能及子宫内环境的作用,有助于卵子的排出[24]。目前,枸橼酸氯米芬是排卵障碍性不孕女性的一线药物,该药可有效促使卵泡生长、发育、成熟,但其同时具有抗雌激素作用,抑制了子宫内膜生长,不利于受孕[25]。且长期使用枸橼酸氯米芬促排卵易出现卵巢过度刺激,增加多胎妊娠、卵巢增大的风险[26]。而联合应用补肾疏肝类中药,可以在调整排卵障碍性不孕患者的情绪、调节促性腺激素、改善卵泡质量、提高子宫内膜容受性等方面发挥作用,因此,除了将排卵率和妊娠率作为主要观察指标外,本研究还选取了中药改善临床症状的有效率、优势卵泡直径作为次要观察指标,以更全面地评估补肾疏肝类中药联合西药促排卵的优势。

本研究对纳入的14篇临床研究文献进行了Meta分析,通过循证医学的方法探究肾虚肝郁证型的排卵障碍性不孕患者对证治疗后的临床疗效。结果显示,在枸橼酸氯米芬的基础上联合应用补肾疏肝类中药的疗效优于单纯使用枸橼酸氯米芬,且在提高妊娠率、提高排卵率、增加优势卵泡直径方面均有明显优势。但本研究仍存在以下局限性:(1)纳入的文献均为中文文献,英文文献由于不符合纳入条件没有被纳入。(2)纳入的研究间有一定的异质性,考虑与各研究使用的方剂中补肾疏肝类中药的药物选取和剂量存在差别有关,其中熟地黄、菟丝子为使用频次最多的补肾药,柴胡、白芍为使用频次最多的疏肝药,其余中药出现频次不一,未达到客观统一。(3)研究者对是否可以将孕激素作为评价不孕症的疗效指标纳入研究存有疑问,《不明原因不孕症诊断与治疗中国专家共识》[27]中并没有将孕激素作为不孕症治疗的依据,故研究实施过程中并未将其纳入。(4)在仔细阅读纳入文献全文的过程中发现,部分研究将服用药物后身体出现的其他不适作为不良反应记录,而大部分研究并没有记录不良反应,故未能达成统一标准,因此,没有将药物的安全性作为本次Meta分析的评价指标。希望在今后的研究中,会有更多高质量、大样本的RCT研究进一步进行论证支持,提高研究设计的质量及临床研究水平,为中西医结合治疗肝郁肾虚型排卵障碍性不孕提供更科学、客观、可靠的临床依据。