常规抗高血压药联合硝苯地平缓释片治疗原发性高血压的有效性及安全性的Meta分析Δ

化晓凯,刘 悦,鹿 岩,刘洳菡,李 岩,陈丽静(.山东中医药大学第二附属医院药学部,济南 5000; .山东中医药大学附属医院药学部,济南 500; .山东中医药大学药学院,济南 5055; .新泰市中医医院药学部,山东 新泰 700)

高血压是一种非常普遍的全球性疾病,随着我国经济的快速发展,人民生活水平日益改善,国内高血压的患病率也呈现迅猛增长趋势。2015年第六次全国范围内的高血压抽样调查,调查人数为451 755人,其中高血压患病人数高达125 988人,患病率达27.9%[1]。高血压如果长时间得不到有效治疗,可能会累及患者的多个脏器,升高其心血管事件发生率[2]。硝苯地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂,主要通过阻滞钙通道而表现出扩血管、降血压的作用。硝苯地平缓释片的半衰期比普通片剂长,可减少给药频率,减少因血药浓度释放不平稳而引发的诸多不良反应,临床使用越来越多[3]。本研究通过对联合应用硝苯地平缓释片治疗高血压患者的文献进行Meta分析,评价硝苯地平缓释片的临床有效性和安全性,为该药的临床应用提供一定的循证参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准:根据Cochrane系统评价的PICOS原则制定纳入标准。(1)研究类型为随机对照试验,无论盲法采用与否。(2)研究对象为原发性高血压患者,符合《中国高血压防治指南2018年修订版》[1]中相关诊断标准,即收缩压(SBP)≥140 mm Hg和(或)舒张压(DBP)≥90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);性别、年龄及病例来源没有限制。(3)研究组干预措施为常规抗高血压药联合硝苯地平缓释片治疗;对照组干预措施为单纯使用常规抗高血压药治疗。(4)结局指标包括总有效率、SBP、DBP和不良反应发生情况等。

1.1.2 排除标准:重复文献或数据相似的文献;综述、Meta分析、系统评价、会议报道、个案报道、专家经验及基础实验;数据不全、无法提取资料或资料不全的文献;研究对象为继发性高血压或合并肝肾损害、严重的急慢性疾病及恶性肿瘤等;对照组或研究组不符合要求。

1.2 文献检索策略

计算机检索2010年1月至2022年3月PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、中国知网、维普数据库和万方数据库中联合硝苯地平缓释片治疗高血压的随机对照试验,中文检索词包括“高血压”“联用硝苯地平缓释片”“硝苯地平缓释片联合”“临床疗效”和“随机”等,英文检索词包括“hypertension”“nifedipine sustained-release tablets”“combined with nifedipine sustained-release tablets”“clinical effects”和“RCT”。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名人员分别筛选文献,相互核对各自选入的文献,如有不同意见,由第3人裁决。应用EndNote X9.1软件排除重复和不符合研究的文献,筛选出合格的文献逐篇阅读,通过Excel软件提取数据信息(如第一作者、发表年份、国家,研究组及对照组样本量、性别及年龄组成等基本信息,干预措施、疗程和结局指标等)。

1.4 质量评价

采用7分制Jadad评分量表评价文献质量,包括随机方法、随机化隐藏、盲法以及失访和退出4个方面,1～3分为低质量,4～7分为高质量[4]。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。若P≥0.1、I2≤50%,认为各研究间不存在明显的统计学异质性,采用固定效应模型合并数据;若P<0.1、I2>50%,认为各研究间存在明显的异质性,采用随机效应模型合并数据,并采用Stata 17软件进行亚组分析,探讨产生异质性的可能原因。计量资料连续性变量以加权均数差(WMD)表示,二分类变量以比值比(OR)表示,计算其95%CI。P<0.05为差异有统计学意义。对纳入研究数≥10项的结局指标,采用Stata 17软件绘制漏斗图及Egger’s回归图,分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

按照检索策略,经初筛共检索出3 187篇文献(中国知网747篇,万方数据库1 126篇,维普数据库1 314篇,PubMed、the Cochrane Library 0篇)。经严格筛选、剔除等,最终纳入47篇文献,均为中文文献,见图1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Literature screening process

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价结果

共纳入47篇文献[5-51],涉及6 066例高血压患者(研究组3 041例,对照组3 025例);各文献中研究组、对照组患者的基线资料均有可比性。纳入研究的基本特征见表1,质量评价结果见表2。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

表2 纳入研究的质量评价结果Tab 2 Quality evaluation results of included literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 SBP:32篇文献[5-7,9,11-13,17-19,21,23-24,26,28-29,31-38,40,42,44-47,49-50]报告了SBP水平,共4 328例患者(研究组2 170例,对照组2 158例)。各研究间有异质性(I2=93%,P<0.000 01),选择随机效应模型。Meta分析结果显示,研究组患者的SBP水平低于对照组,差异有统计学意义(MD=-8.59,95%CI=-10.48～-6.71,P<0.000 01),见图2。为了明确异质性来源,逐一剔除文献后重新进行Meta分析,发现合并效应量结果变化不明显。采用Stata 17软件进行亚组分析,以治疗时间、样本量、发表年份作为因子进行分析,因有1项研究用药疗程未知,无法进行Meta分析,见表3。可以看出,异质性来源可能与治疗时间、样本量和发表年份有关。

表3 SBP水平的亚组分析Tab 3 Subgroup analysis of SBP

2.3.2 DBP:32篇文献[5-7,9,11-13,17-19,21,23-24,26,28-29,31-38,40,42,44-47,49-50]报告了DBP水平,共4 328例患者(研究组2 170例,对照组2 158例)。各研究间有异质性(I2=91%,P<0.000 01),选择随机效应模型。Meta分析结果显示,研究组患者的DBP水平低于对照组,差异有统计学意义(MD=-7.95,95%CI=-9.11～-6.80,P<0.000 01),见图3。为明确异质性来源,采用软件Stata 17进行亚组分析,见表4。可以看出,异质性来源可能与治疗时间、样本量、发表年份有关。

图3 两组患者DBP水平比较的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of comparison of DBP between two groups

2.3.3 心率:3篇文献[24,44,50]报告了心率,共590例患者(研究组295例,对照组295例)。各研究间存在异质性(I2=81%,P=0.005),选择随机效应模型。Meta分析结果显示,研究组与对照组患者的心率比较,差异无统计学意义(MD=-1.99,95%CI=-4.81～0.83,P=0.17),见图4。由于异质性较高,采用逐一剔除文献后重新进行Meta分析,发现剔除文献[24]后,合并效应量结果变化明显,剩余研究间无统计学异质性(I2=0,P=0.73),可能是因为文献[24]中心率变化的方差较其他研究的方差明显偏小,从而导致异质性较高。

图4 两组患者心率比较的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of comparison of heart rate between two groups

2.3.4 总有效率:47篇文献[5-51]报告了总有效率,共6 066例患者(研究组3 041例,对照组3 025例)。各研究间异质性很小(I2=0%,P=0.51),选择固定效应模型。Meta分析结果显示,研究组患者的总有效率高于对照组,差异有统计学意义(OR=4.73,95%CI=3.99～5.60,P<0.000 01),见图5。

图5 两组患者总有效率比较的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

2.3.5 缺血事件发生率:2篇文献[17,19]报告了治疗后随访缺血事件发生情况,共212例患者(研究组106例,对照组106例)。

各研究间异质性很小(I2=0%,P=0.92),选择固定效应模型。Meta分析结果显示,研究组患者的缺血事件发生率低于对照组,差异有统计学意义(OR=0.46,95%CI=0.26～0.81,P=0.007),见图6。

图6 两组患者缺血事件发生率比较的Meta分析Fig 6 Meta-analysis of comparison of ischemic events between two groups

2.3.6 不良反应发生率:14篇文献[5-7,15,17,19,25-28,30,34-35,41]报告了不良反应,共1 719例患者(研究组862例,对照组857例)。各研究间异质性较小(I2=30%,P=0.13),选择固定效应模型。Meta分析结果显示,研究组患者的不良反应发生率低于对照组,差异有统计学意义(OR=0.48,95%CI=0.36～0.63,P<0.000 01),见图7。

图7 两组患者不良反应发生率比较的Meta分析Fig 7 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between two groups

2.4 发表偏倚评估

针对SBP、DBP、总有效率和不良反应发生率4个结局指标制作漏斗图及 Egger’s 回归图,并通过Egger’s检验分析发表偏倚。SBP:结合漏斗图和Egger’s检验结果(t=2.65,P=0.013),考虑可能存在一定的发表偏倚,见图8。DBP:结合漏斗图和Egger’s检验结果(t=0.67,P=0.511),说明无显著的发表偏倚,见图9。总有效率:结合漏斗图和Egger’s检验结果(t=6.27,P=0.000),考虑可能存在显著的发表偏倚,见图10。不良反应发生率:结合漏斗图和Egger’s检验结果(t=0.82,P=0.430),说明无显著的发表偏倚,见图11。

A.漏斗图;B.Egger’s回归图。A. funnel plot; B. Egger’s funnel plot.图8 SBP的漏斗图和Egger’s回归图Fig 8 Funnel plot and Egger’s funnel plot for SBP

A.漏斗图;B.Egger’s回归图。A. funnel plot; B. Egger’s funnel plot.图9 DBP的漏斗图和Egger’s回归图Fig 9 Funnel plot and Egger’s funnel plot for DBP

A.漏斗图;B.Egger’s回归图。A. funnel plot; B. Egger’s funnel plot.图10 总有效率的漏斗图和Egger’s回归图Fig 10 Funnel plot and Egger’s funnel plot for total effective rate

A.漏斗图;B.Egger’s回归图。A. funnel plot; B. Egger’s funnel plot.图11 不良反应的漏斗图和Egger’s回归图Fig 11 Funnel plot and Egger’s funnel plot for incidence of adverse drug reactions

3 讨论

高血压为我国患病率较高的一种慢性非传染性疾病,其诸多并发症的致残率、致死率高,对患者家庭和社会产生沉重压力,已成为我国一项重要的公共卫生问题[52]。硝苯地平缓释片为国家基本药物,使用人群庞大,其为第2代钙通道阻滞剂类抗高血压药,能够有效、平稳降压。硝苯地平缓释片的使用人群和市场占有率将不断壮大,因此,对其有效性和安全性的研究十分必要。

本研究纳入47项临床研究进行Meta分析,结果显示,相较于单纯使用常规抗高血压药,联合应用硝苯地平缓释片治疗原发性高血压,患者的SBP和DBP均得到有效降低,血压控制显著,随访发现患者的缺血事件发生率也降低;安全性方面,联合用药患者的不良反应发生率低于单纯使用常规抗高血压药的患者。

本研究存在的不足:(1)纳入分析的文献质量有限,仅少部分研究详细描述了随机化方法,大部分研究虽均为随机研究,但未描述随机分配方法;(2)所有研究均未提及分配隐藏情况,且仅1项研究明确说明实施双盲,其他研究均未描述盲法;(3)纳入的47篇文献中,仅8篇的Jadad评分>3分,为高质量文献,提示多数临床研究的方法学质量普遍偏低;(4)结合漏斗图及 Egger’s 回归图,并进行Egger’s检验,发现SBP、总有效率涉及文献存在一定的发表偏倚;(5)仅少数研究涉及随访,导致远期疗效如缺血事件发生率等重要结局指标的Meta分析中纳入研究较少,结果的准确性欠佳;(6)纳入的文献均为中文文献,可能存在选择性偏倚。

综上所述,基于当前的研究证据,在常规抗高血压药基础上联合应用硝苯地平缓释片治疗高血压有确切疗效,值得临床推广应用。但该结论还需要更多高质量的研究来验证,进一步为临床治疗选择提供更多的证据。