急性呼吸窘迫综合征顽固性低氧的挽救治疗策略

张红强，张冰，瞿海龙

(河北大学附属医院急诊医学科，河北 保定 071000)

从1967年Ashbaugh等[1]首次提出急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的概念，到2012年柏林标准的广泛认可，对ARDS的研究与治疗已经历时近50年，对其病理生理的改变有了深入的认识与理解。而ARDS的病死率却仍高居不下，达35%～46%[2]。机械通气是治疗ARDS的基石，“肺保护性通气”(lung protective ventilation，LPV)已被临床广泛实施。小潮气量和限制平台压的通气策略希望改善患者氧合，又不致肺部“二次伤害”，即防止出现呼吸机相关肺损伤(ventilator induced lung injury，VILI)：容积伤、气压伤、剪切伤和生物伤。然而这样的通气策略对重度ARDS导致的低氧血症却无明显改善，仍有10%～15%的患者死于顽固性低氧[3]。顽固性低氧的概念尚无统一标准，通常是指以LPV为基础，呼气末正压(positive end expiratory pressure，PEEP)在5 cmH2O或以上时氧合指数低于150 mmHg[4]。对这些患者往往需要应用“肺开放”或“肺休息”策略，如俯卧位通气、肌肉松弛药物的应用、肺复张、体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)等。面对众多的挽救治疗策略，如何选择个体化的治疗方式尤为重要。

1 俯卧位通气

俯卧位通气可降低ARDS患者肺部重力依赖区的压迫，使腹侧与背侧胸腔内压均匀分布、改善通气血流比。与仰卧位通气相比，俯卧位可使肺部充气更加均一、减少VILI的发生[5]。重力依赖区的肺组织重新开放后与其灌注血流相匹配，减少分流的发生，而且俯卧位由于重力作用，有利于痰液的引流，减少肺部感染的发生[6]。研究表明，ARDS患者实施俯卧位通气可改善氧合，而更多实验发现尽管患者氧合得到提高，但却对预后无明显影响[7-8]。一项Meta分析揭示了其原因，俯卧位可改善顽固性低氧患者临床预后，而轻度ARDS俯卧位并不提高存活率[9]。一项多中心的PROSEVA研究，对顽固性低氧患者在实施LPV策略和应用神经肌肉阻滞剂基础上应用俯卧位，每日俯卧位时间至少16 h，平均实施时间4.4 d；与仰卧位通气组相比，其病死率显著下降[10]。然而单纯的俯卧位不能给患者带来更多的益处，需与LPV策略联合实施才能取得较好临床效果[11]。

当然俯卧位通气也存在自己的弊端。长时间的俯卧位可导致局部压疮、气道梗阻、呕吐，同时腹内压升高可影响肝肾功能、减少静脉回流。然而这些并发症是可防可控的，只要严格遵循俯卧位通气的操作规范与流程，由经验丰富的团队实施就可将并发症减少到最低。中国重症呼吸学组也发布了关于俯卧位通气治疗规范化流程，用于指导临床俯卧位安全实施[12]。俯卧位通气无绝对禁忌证，但对于严重的头面部及颈部外伤、颅内高压、骨盆或脊髓需固定手术、血流动力学不稳定等患者，需严格评估其风险性[13]。

2 神经肌肉阻滞剂的应用

神经肌肉阻滞剂(neuromuscular blocking agents，NMBA)通常用于存在明显呼吸困难且自主呼吸很努力的患者，可降低患者氧耗、改善人机同步性。而且由于自主呼吸消失、胸腔负压下降，可减轻病变肺组织的应力与应变，进而避免由局部跨肺压过大导致的肺损伤[14]。随着呼吸力学的改善与通气/血流比的优化，肺组织的功能残气量增加、血液分流减少，同时还可减少VILI发生[15]。一项研究将56例顽固性低氧的ARDS患者随机分成2组，这些患者氧合指数均小于150 mmHg，其PEEP应用水平均在5 cmH2O或以上，2组均给予LPV策略，其中一组给予NMBA治疗。结果显示，与对照组比较，NMBA治疗组在48 h、96 h、120 h时氧合状态明显改善、应用的PEEP水平更低[16]。该研究团队随后又实施了一项随机对照试验，对36例顽固性低氧患者实施48 h的NMBA治疗，其结果同样显示NMBA组氧合改善，且白介素-6和白介素-8的水平明显低于对照组，提示NMBA还可降低患者的全身炎症反应[17]。ACURASYS研究纳入340例严重ARDS患者，一组患者实施安慰剂治疗，一组给予48 h的NMBA持续应用。结果提示，NMBA组90 d病死率低于对照组，其呼吸机应用时间、气胸发生率也明显下降[18]。

然而就在NMBA逐渐被临床医师认可与接受时，2019年发布的一项多中心大规模随机对照研究(ROSE试验)结果，早期联合应用NMBA与深镇静并不能使ARDS患者的病死率得到改善，为NMBA的应用带来了争议[19]。中国学者的一项荟萃分析显示，NMBA有助于降低中重度ARDS患者ICU住院病死率，但28 d和90 d的病死率并未降低[13]。因此，NMBA对顽固性低氧的ARDS患者是否可改善预后，仍需进一步研究结果支持。

3 肺复张和高PEEP

肺复张可通过短暂提高跨肺压开放塌陷肺泡，提高肺的顺应性、改善氧合。ARDS存在肺间质和肺泡水肿，同时由于实施小潮气量通气，患者往往存在重力依赖的肺不张。在机械通气时不张肺组织肺泡反复开闭，通气良好的肺组织出现过度充气，从而会加重肺损伤[20]。肺复张是“肺开放”的方法之一，通过较高的气道压力开放不张肺组织的肺泡，并应用一定水平PEEP维持肺泡开放，进而改善氧合、减轻VILI。持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)是最常用的肺复张方法，通过给患者持续30～40 s的30～40 cmH2O气道正压，打开陷闭肺泡。其他肺复张手法包括PEEP递增渐进肺复张、控制性膨肺法。其中渐进性肺复张疗效确切，而且对血流动力学影响小。肺泡一旦被复张，需应用一定水平的外源性PEEP防止肺泡塌陷，PEEP的高低需根据患者的氧合状态、肺顺应性进行调节。

对于轻度ARDS患者(200 mmHg<氧合指数<300 mmHg)在实施小潮气量通气时，应用高水平PEEP肺复张对患者无任何益处。对于严重低氧的ARDS患者(氧合指数<150 mmHg)高水平PEEP有利于肺复张和器官功能恢复[21]。然而一项多中心研究纳入1 010例中重度ARDS患者，分别实施肺复张和高水平PEEP通气与常规治疗，结果显示肺复张和高水平PEEP组气胸发生率增高，28 d和6个月病死率升高[22]。因此，高水平PEEP虽然可改善患者氧合，但却不能做到“肺保护”，而且还可导致静脉回心血量减少、肺血管阻力增加，诱发肺源性心脏病。肺复张不能使全部ARDS患者获益，需严格选择适应证：肺外源性ARDS以渗出为主，而不是完全实变；病变较均一，病变越明显，肺部可复张性越好。

4 非常规通气方式

气道压力释放通气(airway pressure release ventilation，APRV)患者在较高CPAP水平上自主呼吸，气道压力间断、短暂地释放到较低压力水平。该方式延长CPAP时间促进肺泡复张，缩短压力释放时间，阻止肺泡塌陷。APRV允许患者自主呼吸，具有以下优点：改善人机同步性；避免频繁肺泡开放，减少VILI发生；使通气/血流比更加匹配；减少镇静药物的应用；降低胸内压及右房压；改善心功能。但是该模式不能限制潮气量，存在跨肺压过大导致肺过度充气风险。而且需患者自主触发，不能用于需深镇静和肌肉松弛剂的患者。呼气时间短，阻塞性肺疾病患者可导致内源性PEEP，此类患者存在相对禁忌[23]。研究显示，APRV能实现“肺保护通气”，有效地开放肺并维持肺开放，改善重度ARDS患者顽固性低氧，保证组织器官氧供，且不引起血流动力学改变[24]。然而多数研究显示，APRV虽可提高氧合、短期改善患者临床预后，却不能降低病死率[25]。因此该方式未被ARDS有关指南推荐为临床实施方案。

高频振荡通气(high frequency oscillatory ventilation，HFOV)是指呼吸频率为3～15 Hz的小潮气量(1～4 mL/kg)通气，以维持一个较高的平均气道压[26]。HFOV通过高压促进肺膨胀维持氧合、高频小潮气量促进二氧化碳排出，其目的在于促进塌陷肺泡复张、减少肺不张。两项关于HFOV治疗ARDS随机对照试验显示，与传统通气模式实施LPV策略比较，HFOV并未降低患者病死率，而且其中一个实验提示，HFOV增加患者病死率[27-28]。在OSCILLATE研究中，548例早期中重度ARDS患者随机实施HFOV或传统低潮气量高PEEP通气，HFOV通气组院内病死率高达47%，远高于传统通气组(病死率35%)[28]。分析其原因考虑与气道高压致血流动力学不稳定、右心功能衰竭、大剂量镇静剂应用有关。一项Meta分析提示对于轻中度ARDS患者HFOV可增加病死率，而对于顽固性低氧尤其是氧合指数小于60 mmHg的患者，HFOV可降低病死率[29]。目前HFOV治疗中重度ARDS并未作为常规推荐，其临床的绝对适应证仍需进一步研究。

5 肺血管扩张剂的应用

吸入性肺血管扩张剂能选择性地扩张通气良好肺组织血管，使血流重新分布，改善通气/血流匹配。肺血管扩张、肺动脉压力下降，进而氧合功能改善。吸入剂局部用药、半衰期短，其全身作用轻。吸入性一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)是常用的一种血管扩张剂，临床上其吸入浓度多为5～80 ppm。对于传统治疗无效、需要较高吸氧浓度和高PEEP的ARDS患者，iNO能够有效提高氧分压、降低肺动脉压力。然而iNO也不能作为治疗ARDS的常规方法，因为尚无证据表明其可改善患者预后[30]。iNO存在许多负效应，尤其是可导致高铁血红蛋白血症、加重肾功能损害。吸入性前列环素可用于存在肺动脉高压、右心功能不全的顽固性低氧患者[31]。与iNO相比吸入性前列环素更易于临床操作，可将其置入雾化器内与呼吸机管路相连，方便简洁，而且吸入的前列环素价格较iNO低。尽管吸入性前列环素具有抑制血小板聚集作用，但尚无临床实验表明其可导致重大出血事件的发生[32]。同样吸入性肺血管扩张剂不能常规作为ARDS的治疗手段，对于存在肺动脉高压的患者可作为辅助的治疗方法。

6 ECMO的应用

ECMO治疗重度ARDS已有40余年的历史，H1N1甲型流感及新型冠状病毒感染的爆发，使ECMO治疗呼吸衰竭的患者例数剧增，为临床积累了丰富的经验[33-34]。ECMO治疗重度ARDS本质为“肺休息”策略，通过体外膜肺实现气血交换，部分或完全替代肺脏功能，降低机械通气条件，减少病变肺组织的做功，从而有利于肺部疾患恢复。英国开展了一项CESAR研究，对68例重度ARDS患者在LPV基础上实施ECMO治疗，结果显示与传统通气组相比，ECMO组病死率下降了16%，结果令人鼓舞[35]。然而该研究亦存在缺陷，因为ECMO治疗组同时实施了严格的LPV治疗，很难将病死率下降完全归功于ECMO的作用。2009年H1N1甲型流感世界范围大流行，很多存在顽固性低氧的ARDS患者实施了ECMO治疗，这些患者的生存率为68%～77%，显著高于无ECMO治疗患者[33]。2019年新型冠状病毒感染爆发，成为全球面对的公共卫生事件。对于重度的新型冠状病毒感染患者由于存在顽固性低氧，单纯的机械通气、抗病毒治疗很难取得疗效，ECMO的应用成功地挽救了部分患者的生命[36]。

到目前为止，对于重度ARDS患者何时应用ECMO尚无统一标准，不同亚型ARDS是否均可从ECMO中获益亦无定论。一项早期应用ECMO治疗重度ARDS的随机试验显示，对氧合指数小于50 mmHg持续3 h或氧合指数小于80 mmHg持续6 h即实施ECMO治疗患者，60 d时患者病死率与对照组相比并无下降[37]。值得注意的是该研究对照组有28%的患者转为ECMO治疗，这可能是导致该实验出现阴性结果的原因。尽管在早期ECMO治疗的患者中观察到病死率和肾功能衰竭呈下降趋势，然而ECMO真正的临床效益仍需进一步研究。

ARDS导致的顽固性低氧给临床治疗带来了严重的挑战，临床上采取的挽救性治疗策略，除了ECMO和肺血管扩张剂外，都是以开放塌陷肺泡为目的，通过减少分流、降低死腔、改善肺顺应性提高氧合。然而除俯卧位通气具有明确降低病死率外，其他方法均有不同程度的争议，仍需进一步研究，以指导临床实践。