他莫昔芬与神经系统及认知功能的相关研究进展

王金浓　田毅　曹晴祎

摘要：神经系统疾病包括了多种神经退行性病变及其他脑损伤疾病，目前对于神经系统疾病有效治疗方案的相关研究仍在进行中。以往临床和基础研究已证实，传统雌激素治疗方法对神经系统有一定保护作用，但也会增加乳腺癌或子宫内膜癌发生的风险，而选择性雌激素受体调节剂（SERM）的出现正好避免了此类风险发生。已有研究证实，他莫昔芬作为一种SERM，对神经系统有很好的保护作用，本文总结了他莫昔芬在神经系统及认知功能方面的相关作用及机制，以期对未来指导他莫昔芬用于神经系统疾病治疗及改善认知功能方面的研究提供帮助。

关键词：他莫昔芬；神经功能；神经系统疾病；认知功能障碍；保护作用

中图分类号： R741.05文献标志码： A文章编号：1000-503X（2023）02-0334-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15035

Research Progress in the Role of Tamoxifen in Nervous System and Cognitive Function

WANG Jinnong，TIAN Yi，CAO Qingyi

ABSTRACT：Neurological diseases include a variety of neurodegenerative diseases and other brain damage diseases.The treatment schemes for neurological diseases are still in research.The existing clinical and basic studies have confirmed that traditional estrogen therapy has certain protective effect on the nervous system，while it increases the risk of breast or endometrial cancer.The emergence of the selective estrogen receptor modulators （SERMs） can avoid the above mentioned problems.The available studies have confirmed the protective effect of tamoxifen as a SERM on the nervous system.This paper reviews the role and functioning mechanisms of tamoxifen in the nervous system and cognitive function，aiming to provide guidance for the future application of tamoxifen in the treatment of neurological diseases and the improvement of cognitive function.

Key words：tamoxifen；neurological function；neurological diseases；cognitive dysfunction；protective effect

Acta Acad Med Sin，2023，45（2）：334-340

神经系统疾病是发生于中枢神经系统、周围神经系统、自主神经系统的以感觉、运动、意识、自主神经功能障碍为主要表现的疾病，包括多种神经退行性病变及其他脑损伤疾病。随着对神经系统疾病认识的不断提高，对认知功能的治疗水平也得到进一步提高。他莫昔芬为三苯基乙烯的衍生物，是一种非甾体雌激素类似物［1］，也是第1代选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERM），目前他莫昔芬正逐步成为神经系统及认知功能方面治疗药物的研究热点。已有研究显示，他莫昔芬可以通过抑制谷氨酸，减少炎症，调节细胞凋亡，改善星形胶质细胞、小胶质细胞和突触功能，影响多巴胺能系统等途径产生神经保护作用以及一定程度地改善认知功能作用。本文总结了他莫昔芬在神经系统及认知功能方面的作用机制及研究进展，以期为未来研究他莫昔芬的具体作用靶点、治疗方案和效果提供参考。

他莫昔芬对神经系统的作用

他莫昔芬的应用 临床上他莫昔芬因治疗乳腺癌效果明显而被大众熟知［2-3］，但对于他莫昔芬的研究不只是局限于乳腺癌及相关疾病的治疗。Shagufta等［4］在他莫昔芬及其衍生物的研究中发现，其在治疗不孕症、男性乳房发育症、腹膜后纤维化、骨质疏松［5-7］、心血管疾病等方面均能表现出益处，是一种具有开创性意义的药物。此外，他莫昔芬对大脑有一定的保护作用［8］，这与他莫昔芬穿过血脑屏障有关［9］。已知雌激素是通过与雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合后，对认知和神经系统有保护作用，而他莫昔芬对ER具有较雌激素高100～1000倍的亲和力，能加强认知和对神经系统的保护作用［10］，提示他莫昔芬在神经系统方面具有独特优势和潜在发展前景。

他莫昔芬在神经系统的可能作用机制 他莫昔芬作为一种SERM，具备有雌激素激动剂、雌激素拮抗剂的双重作用。在不同的条件下，对于行为和认知等方面表现出不同的作用：雌激素类似作用［11-12］、雌激素阻斷作用［13-14］，本文将着重探讨雌激素类似作用。目前已有多项研究表明，他莫昔芬可以通过抑制谷氨酸从大脑皮质中释放［15］，减少炎症，调节细胞凋亡，改善星形胶质细胞、小胶质细胞和突触功能等［16-17］，对创伤性脑损伤和脊髓受损［18-19］、中风、癫痫、阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）、帕金森病（Parkinsons disease，PD）等疾病产生神经保护作用［20］。ERα和ERβ在大脑中属于不同的分布区域［21］：ERα是大多数下丘脑和杏仁核的主要亚型，主要参与自主神经、生殖和情感功能；ERβ是海马体区域的主要亚型［22］，参与更多的认知功能，他莫昔芬可以通过竞争性抑制雌二醇与ERα和ERβ的结合［23］，调节影响神经系统及改善认知功能。G蛋白偶联受体30可以通过增加抗氧化机制和生存信号通路的激活触发神经保护作用，他莫昔芬的作用被证实与该通路密切相关［24］。研究表明，蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）是治疗脑相关疾病的又一靶点，而他莫昔芬可以通过血脑屏障发挥PKC抑制作用［10，25］，又被称为PKC抑制剂。Valvassori等［26］研究证实，他莫昔芬治疗可以保护大脑免受PKC信号通路的改变，一定程度上防止大鼠躁狂样行为。在脊髓损伤方面，他莫昔芬作为一种雌二醇的类似化合物，可以通过抗氧化、抗炎、抗神经胶质病、调节细胞凋亡等表现出神经保护功能，改善脊髓受损相关的感觉、运动神经障碍，且不良反应小［19］。ER调节剂在中枢神经系统中的重要作用被发现与细胞骨架蛋白的调节尤其相关，他莫昔芬能通过不同的机制和水平来调节细胞骨架蛋白，如tau蛋白、微管相关蛋白 （microtubule-associated protein，MAP）1、MAP2［27］、神经丝蛋白38、中间丝相关蛋白等。目前越来越多的证据表明，特异性蛋白（specificity protein，SP）1和SP4转录因子参与精神分裂症的病理生理学过程。对接受雷诺昔芬（第2代SERM）辅助治疗的精神分裂症绝经后妇女SP水平与精神症状改善的研究表明，SP4可能参与雷诺昔芬辅助治疗改善绝经后妇女精神症状，并且SP也有望成为未来研究雷诺昔芬有效性的血液生物标志物的潜在候选者［28］。Gogos等［29］的研究数据支持雌激素/SERMs在精神分裂症中起保护作用的假设，可进一步推测SERMs在脉冲前抑制中的作用机制是通过直接或间接调节多巴胺能系统，而他莫昔芬也可以通过模仿雌激素与谷氨酸受体特异性结合，维持特定海马区域的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体（又称异构体受体）来增强记忆力，特别是主要位于海马CA1区和扣带皮层的异构体受体（又称NMDA受体）的亚基1（NR1）和2B（NR2B），可能对AD和精神分裂症等神经系统疾病有益［30］。Li等［31］在研究他莫昔芬与小鼠行为差异的实验中证实，他莫昔芬的不同实验方案对小鼠的行为模式产生不同的影响，并体现出不一样的实验结果，表明他莫昔芬的复杂多样性。综上可见他莫昔芬在神经系统中的作用机制有着双重性、复杂性（表1）。

神經系统疾病相关的认知障碍

神经系统疾病相关认知障碍 认知障碍是大部分神经系统疾病的症状表现，例如在脑损伤、AD、PD等疾病中，患者往往会出现行动和认知功能的障碍。认知是大脑皮层复杂高级功能的反映，任何直接或间接的可导致大脑皮层损伤的机制均能引起认知障碍，这与多方面的因素相关，如神经退行性病变、神经元受损、神经递质（多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等）或受体的传导异常、星形胶质细胞的减少［32］、小胶质细胞受损、细胞凋亡、炎症等因素。目前我国已进入老年社会，预计到2026年将进入超老龄化社会，这种人口老龄化现象将迅速增加AD发生的可能性，而AD的各个阶段与认知功能下降密不可分，AD的临床前阶段，轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）位于正常老化和AD的认知连续线中间，日常生活活动（activities of daily living，ADL）和智力能力保持不变，但总体记忆和语言能力等部分认知功能障碍［33］。

认知障碍的治疗方法 目前针对于认知障碍的治疗主要包括两大类：非药物策略和药物干预（表2）。研究表明，运动认知双任务训练与常规护理相比，会对结局显现出不一样的有效性［34］；运动认知双任务训练与单任务训练对于老年轻度AD的结局参数有效性也具有差异性［35］，在步幅、踏频、步长、摆动阶段、姿势阶段和双支撑阶段存在显著差异，且双任务训练可改善MCI老年人的注意力和记忆力，并改善其整体认知功能［36］，这可能是因为机体活动能增强与神经营养因子的关联性，从而增强神经可塑性［37］。为了帮助维持或改善PD伴AD或PD伴MCI患者的认知和生活质量，Orgeta等［38］开展了小规模的认知训练干预研究，但并未发现认知训练对PD伴AD或MCI患者有帮助，当然这也不排除是因为小样本问题，或者可能存在某些未知的影响因素。人群多组分非药物干预治疗是另一种干预策略［39］，它是一种多组分、非药物、团体治疗，根据老年认知障碍患者的说明手册进行干预，包括激活运动技能、ADL能力和认知的特定训练，以及社交热身课程。Straubmeier等［40］通过6个月干预阶段的整群随机、对照、单盲试验研究，证实了随着时间的推移，多组分非药物干预治疗可以改善认知能力及ADL能力，同时该结果的显著性差异也提示未来可以将此治疗方法更长时间的开展，以测定其更长时间的改善认知能力以及ADL能力的稳定性，由此可以探索更广领域的应用性。最新的关于非药物干预的研究探索包括了针灸疗法［41］、左背侧前额叶皮层上进行高频重复经颅磁刺激［42］和运动干预［43］等。此外有研究显示，连续补充12个月的维生素D似乎可以通过减少由端粒长度增加调节的氧化应激来改善认知功能，可能是预防认知能力下降的一种有前途的公共卫生策略［44］。 Craft等［45］通过鼻内胰岛素治疗MCI和AD患者的可行性、安全性和有效性研究，得出结论在主要意向治疗队列中，12个月内鼻内胰岛素治疗没有观察到认知或功能益处。Kawas等［46］研究显示，雌激素替代疗法可以帮助绝经后妇女降低患AD风险。诸多研究表明他莫昔芬及其类似物可以改善认知，降低AD风险，为未来临床研究提供新的治疗思路。［47-48］

他莫昔芬与认知

他莫昔芬在认知相关疾病中的作用 神经系统相关疾病大多会出现认知方面障碍，而他莫昔芬在以下研究中均体现了其益处：Weickert等［50］在2015年实施的一项随机、双盲的交叉试验中对诊断为精神分裂症或情感性精神障碍的患者进行了雷诺昔芬辅助治疗，结论肯定了雷诺昔芬改善患者认知功能方面的作用，表明持续性雷诺昔芬辅助治疗可用作精神分裂症相关的认知缺陷辅助治疗。他莫昔芬作为SERM对于认知也有类似作用，一项比较他莫昔芬与雷洛昔芬对全局和领域特异性认知功能影响的临床试验结果表明，两者对乳腺癌风险增加的绝经后妇女的认知功能模式相似［51］，说明两者对认知功能改善相似。Underwood等［52］研究显示，他莫昔芬治疗与芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）治疗效果在总体认知相关领域差别不大；在几个亚组分析方面，他莫昔芬治疗的患者表现优于非甾体类AI治疗的患者，但相对于类固醇AI治疗的患者表现出很少的差异，当然这项试验也有小样本误差存在的可能。Phillip等［53］比较了接受来曲唑（非甾体类AI）与他莫昔芬辅助内分泌治疗的绝经后妇女在第5年的认知功能情况，结果显示来曲唑辅助治疗对认知功能的改善更明显，不过这一结论也有可能是样本并不完全匹配的偏差造成，需要进一步研究证实。AD作为一种常见的神经退行性疾病，其病理特征在于细胞外淀粉样斑块沉积和细胞内神经原纤维缠结，β淀粉样蛋白斑块沉积主要位于大脑皮层和海马体［54-55］。研究显示，他莫昔芬可以改善AD患者MCI，在延缓疾病进展方面具有极大潜力［49，56］。此外雌激素治疗在性别方面体现出的差异也提供了新的研究思路，虽然目前大部分相关实验都是在雌性动物上进行的，但越来越多的证据表明，雌激素在雌性和雄性动物实验中可能具有不同的作用，这可能是因为潜在的大脑性别二态性，在提供大脑额叶前皮层不同区域的皮质神经元中，ER的细胞结构定位表现出性别差异［57］，而且海马合成雌二醇对于成年女性的海马功能影响大于成年男性［58］。已知几乎所有中枢神经系统疾病的发病率和表现都存在明显的性别差异，虽然具体机制尚不明确［59］，但由此可见深入研究雌激素和他莫昔芬等的作用对于探索新型激素治疗方案非常重要。

他莫昔芬改善认知功能的作用机制 虽然具体机制尚不完全明确，但可能集中于以下几个方面：减少多巴胺代谢，增加乙酰胆碱水平，通过影响多巴胺能神经系统达到改善认知的目的［49］。多巴胺在多个神经过程中发挥重要作用，多巴胺转运蛋白是多巴胺从神经元释放后从细胞外空间除去的关键机制，他莫昔芬可以通过非典型方式抑制多巴胺转运蛋白。McMillan等［60］研究表明，大鼠基底前脑区域对雌激素高度敏感，起源于该区域的胆碱能神经元为皮层和海马体提供神经支配，而胆碱能神经元变性、衰老与AD等神经退行性疾病的认知缺陷相关，他莫昔芬可通过增加胆碱乙酰转移酶的表达，改善AD等疾病的认知缺陷。此外，他莫昔芬不仅对大鼠海马背侧CA1区受损后海马依赖性认知功能障碍、CA1细胞凋亡和胶质细胞增生有保护作用［61］，还可以增加大鼠海马体CA1锥体神经元中树突棘密度，在没有雌二醇受体的情况下发挥ER激动剂功能［62］。 Chen等［63］在小鼠慢性脑灌注不足诱导脑白质病变的实验中发现，他莫昔芬可以缓解脑白质病变导致的认知障碍，对神经系统发挥多靶点保护作用。此外有研究表明，他莫昔芬可以模仿雌二醇增加大脑前缘/下缘前额叶皮层中第3层锥体神经元中树突棘密度，达到改善认知功能的目的［11，17］；还可以模仿雌激素对海马体和纹状体中NMDA受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体的调节作用［64］，但需要注意的是雌二醇和他莫昔芬在树突棘上还存在重要差异，雌二醇可以特异性增加薄树突棘的数值密度，而他莫昔芬是以类似物方式影响所有的树突棘类型，需要加以区别。

綜上，他莫昔芬可通过抑制谷氨酸，抑制炎症反应，调节细胞凋亡，改善胶质细胞和突触功能，影响多巴胺能系统等机制，保护神经系统和改善认知功能。未来对他莫昔芬新靶点、雌激素阻断作用及具体机制、有效治疗窗、性别差异等方面的研究可为深入了解他莫昔芬对神经系统和认知方面的影响提供依据。

参 考 文 献

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（收稿日期：2022-04-07）

基金項目：海南省自然科学基金高层次人才项目（821RC724）、国家自然科学基金（81660195）和海南省医药卫生项目（20A200157）