西维来司他钠对重症脑卒中患者血乳酸、CRP 及TGF-β1 的影响研究

樊敬峰

重症脑卒中患者常合并明显的炎症反应。炎症反应是机体对体内外伤害性刺激的反应, 在一定程度上起到保护机体作用, 过于强烈的炎症反应则会对机体造成明显的伤害, 如何控制炎症反应至关重要［1］。研究发现, 细胞因子转化生长因子β1(transforming growth factor β1, TGF-β1)具有很强的抗炎症反应的作用, 提高其水平有可能改善重症脑卒中患者的预后［2］。西维来司他钠是一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂, 通过抑制中性粒细胞活化减轻肺部炎性反应, 在治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征等方面被证实有显著疗效。研究发现, 此药物对中枢神经系统神经元具有保护作用［3,4］。因此本研究尝试将西维来司他钠用于重症脑卒中的治疗中, 观察其对患者动脉血乳酸、C反应蛋白(C-reaction protein, CRP)以及TGF-β1的影响,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2021 年1 月1 日～12 月31 日大连市友谊医院神经内科重症病房收治的重症脑卒中患者42 例, 其中男25 例, 女17 例；年龄62～88 岁, 平均年龄76.1 岁, 随机分为A 组(19 例)和B 组(23 例)。另选取同期本院收治的15 例轻症脑卒中患者作为C 组。本研究符合医学伦理学标准, 经过医院伦理委员会审批通过。本研究取得患者及其家属的同意, 并签署知情同意书。

1.2 纳入标准 ①年龄≥18 岁；②头颅磁共振成像(MRI)或CT 证实脑出血或脑梗死；③发病时间＜1 周；④格拉斯哥昏迷评分法(GCS)评分≤12 分或美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥16 分。

1.3 方法 A 组患者接受重症监护、脱水降颅压、抗血小板聚集、调脂、必要时开颅手术、抗感染等综合治疗。B 组患者在A 组基础上加用西维来司他钠(上海汇伦江苏药业有限公司, 国药准字H20203093)治疗, 西维来司他钠0.2 mg/(kg·h)持续24 h 静脉泵入, 治疗7 d。

1.4 观察指标 比较三组患者血乳酸、CRP 及血TGF-β1水平。

1.4.1 血乳酸以及CRP 测定 分别在治疗前、治疗2 d 后、治疗7 d 后采集动脉血、肘静脉血标本, 采用全自动血气分析仪和全自动化学发光测定仪检测患者的血乳酸和血清CRP 水平。

1.4.2 血TGF-β1测定 分别在治疗前、治疗2 d 后、治疗7 d 后采集肘静脉血标本, 采用酶联免疫吸附法检测血TGF-β1(试剂盒来源于上海信裕生物有限公司),参考值范围为220～350 μg/L。

1.5 统计学方法 采用SPSS25.0 统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者血乳酸、CRP 水平比较 C 组血乳酸低于A 组和B 组治疗前, 差异具有统计学意义(P＜0.05)；C 组CRP 水平低于A 组和B 组治疗前及治疗2、7 d 后,差异具有统计学意义(P＜0.05)；但A 组和B 组治疗前血乳酸、CRP 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗2、7 d 后, A 组和B 组血乳酸、CRP 水平均低于本组治疗前, B 组CRP 水平低于A 组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)；但A 组和B 组治疗2、7 d 后血乳酸水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 三组患者血乳酸、CRP 水平比较( ±s)

表1 三组患者血乳酸、CRP 水平比较( ±s)

注：与C 组比较, aP＜0.05；与本组治疗前比较, bP＜0.05；与A 组比较, cP＜0.05

组别 例数 时间 血乳酸(mmol/L) CRP(mg/L)A 组 19 治疗前 2.81±0.96a 98.49±5.16a治疗2 d 后 2.23±0.77b 56.72±7.72ab治疗7 d 后 1.85±0.52b 31.22±7.14ab B 组 23 治疗前 3.08±0.87a 95.33±6.11a治疗2 d 后 2.31±0.85b 48.74±5.69abc治疗7 d 后 1.78±0.63b 26.88±5.73abc C 组 15 2.08±0.52 18.34±5.88

2.2 三 组 患 者 血TGF-β1水 平 比 较 C 组 的 血TGF-β1水平高于B 组和A 组治疗前, 差异具有统计学意义(P＜0.05)；A 组和B 组治疗前血TGF-β1水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗2、7 d 后, A 组和B 组血TGF-β1水平均高于本组治疗前, 且B 组高于A 组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。A 组和B 组治疗7 d 后血TGF-β1水平均高于C 组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 三组患者血TGF-β1 水平比较( ±s, μg/L)

表2 三组患者血TGF-β1 水平比较( ±s, μg/L)

注：与C 组比较, aP＜0.05；与本组治疗前比较, bP＜0.05；与A 组比较, cP＜0.05

组别 例数 时间 血TGF-β1 A 组 19 治疗前 92.16±20.25a治疗2 d 后 112.09±35.92b治疗7 d 后 183.04±21.22ab B 组 23 治疗前 88.58±22.77a治疗2 d 后 168.02±58.16bc治疗7 d 后 212.13±33.44abc C 组 15 110.25±20.46

3 讨论

重症脑卒中常因合并明显的全身炎症反应综合征导致患者出现脏器功能损害, 甚至出现多脏器功能衰竭, 甚至导致患者死亡。本研究中部分患者在脱水、抗血小板聚集等常规治疗基础上加用西维来司他钠治疗, 治疗后动脉血乳酸下降更为明显。乳酸是机体无氧代谢的标志性产物, 体内血乳酸水平的高低,可以反映机体组织缺血缺氧的严重程度。重症脑卒中合并出现全身炎性反应, 微循环灌注障碍, 机体细胞缺氧, 乳酸水平超过了肝脏的代谢转化能力时, 动脉血乳酸就会增高。纠正高乳酸血症, 可以从一定程度上反映组织无氧代谢状态的改善, 防治可能发生的脏器功能障碍, 改善重症脑卒中的预后。另外本研究发现, 与一般脑卒中相比, 重症脑卒中患者治疗前的血乳酸、CRP 水平明显较高, 治疗2 d 后重症脑卒中患者动脉血乳酸、CRP 虽下降, 但依然超过轻症脑卒中患者。加用西维来司他钠治疗2、7 d 后, 患者动脉血乳酸、CRP 下降更为明显。血CRP 作为肝脏合成的急性期反应蛋白之一, 反映了机体对内外环境刺激的应激强度。细胞因子介导的中性粒细胞活化和粘附是重症脑卒中患者体内炎性反应过程的重要环节, 中性粒细胞活化与内皮细胞粘附促使其分泌弹性蛋白酶、氧自由基等, 导致机体多处毛细血管渗漏、水肿, 继而导致脏器功能损害［5,6］。西维来司他钠是中性粒细胞弹性蛋白酶特异性抑制剂, 相对分子量小, 为528.51, 能充分渗透到组织和细胞内, 且不受氧自由基的影响, 可在病变局部充分发挥抑制弹性蛋白酶的作用。另外, 西维来司他钠可以减少中性粒细胞的聚集和肿瘤细胞坏死因子-α 等细胞因子的产生, 抑制核转录因子-κB(NF-κB)的激活, 减少炎症、出血和蛋白渗出, 降低组织早期的炎性反应。本研究发现加用西维来司他钠治疗后重症脑卒中患者动脉血乳酸、CRP 下降明显与其特异性机制有关［7］。

TGF-β1最早是在细胞生长研究中发现的活性因子。研究发现, TGF-β1是机体重要的抗炎物质, 可以对抗肿瘤坏死因子、白介素、干扰素等多种炎性因 子［2,6］。实 验 中 也 发 现, 在 机 体 损 伤 过 程 中 提高TGF-β1水平可以促使炎症反应消退, 减轻炎症损伤［7,8］。本研究发现, 重症脑梗死治疗前、治疗后TGF-β1水平即低于轻症脑卒中患者。提示重症脑卒中患者体内抗炎机制不足, 炎症反应有加剧的可能。在经过常规治疗后重症脑卒中患者的TGF-β1水平有所提升, 进一步发现, 合并使用西维来司他钠2、7 d 后,患者体内TGF-β1水平持续提高, 提示与西维来司他钠的抗炎机制有关, 推测在重症脑卒中发病后因其特异性、强有力的抗炎作用, 相应地TGF-β1消耗性减少。另外, 西维来司他钠对中枢神经的保护作用也与其抗氧化应激、降低血脑屏障通透性有关。

综上所述, 重症脑卒中患者存在明显的炎性反应和抗炎机制不足, 西维来司他钠一方面可以直接改善重症脑卒中患者的炎症反应, 另一方面可以提高TGF-β1水平。至于西维来司他钠能否明显降低重症脑卒中患者死亡率, 能否改善此类患者的神经功能缺损症状, 需要进一步的临床研究。