丙泊酚对关节置换术病人术后认知功能障碍及早期氧化应激状态的影响

王建功

术后认知功能障碍(postoperative cognitive impairment,POCD)是外科手术后常见的中枢神经系统并发症,病人不仅会出现情绪精神方面的改变,还会出现以注意力、记忆力受损为典型特征的认知能力受损现象,不仅影响术后早期恢复[1],严重者甚至会持续恶化为艾尔兹海默症[2]。膝关节和髋关节换术是创伤与刺激较大的外科手术类型,受各种内外因素综合影响,病人易发生POCD[3]。研究[4-5]证实,POCD与病人个人情况、手术因素、麻醉因素及围术期生理生化状态等密切相关,但其具体发生机制尚未完全明确。近年,氧化应激与神经系统损伤间关系得到广泛关注,研究[6-7]表明,原发疾病、手术创伤及治疗等所致的氧化应激反应可造成神经系统损伤,临床可通过抑制氧化应激反应,减少认知障碍发生。丙泊酚具有镇静和脑保护作用,在麻醉诱导和维持中广泛使用[8]。本研究以关节置换术病人为研究对象,分析丙泊酚对POCD的影响及其与术后氧化应激反应的关系。现作报道。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2020年1月至2022年5月在我院接受关节置换术治疗的50例病人为研究对象。随机分为观察组和对照组,各25例。2组性别、年龄等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1),具有可比性。纳入标准:(1)符合膝关节/髋关节置换术指征;(2)美国麻醉医师协会(American society of anesthesiologists,ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级;(3)精神正常,无精神病史;(4)病人或家属签署知情协议书。排除标准:合并凝血功能或免疫系统疾病;过敏体质;半年内有其他外科手术操作史。

表1 2组病人一般资料比较

1.2 方法 所有病人术前6～8 h常规禁饮禁食,入室后常规监测心率、血压、血氧饱和度、心电图等生命体征。静脉注射咪达唑仑(0.05 mg/kg)、芬太尼(1 μg/kg)、丙泊酚(1.5 mg/kg)、顺式阿曲库铵(0.15 mg/kg)进行麻醉诱导,气管插管后连接麻醉机,纯氧吸入,通气参数:呼吸频率12次/分,氧流量2 L/min,维持呼气末二氧化碳分压35～45 mmHg。对照组吸入浓度为1%～3%七氟醚(上海恒瑞医药有限公司,国药准字H20070172,规格:120 mL)进行麻醉维持;观察组按照4～10 mg·kg-1·h-1剂量静脉输注丙泊酚(江苏恩华药业股份有限公司,国药准字H20123138,规格:20 mL∶0.2 g)进行麻醉维持,调节七氟醚吸入浓度和丙泊酚输注速率,维持脑电双频指数(BIS) 40～60。术中密切关注病人生命体征变化,若发现血压<90/60 mmHg或低于基线值30%,立即静脉注射5 mg麻黄碱;若心率低于50次/分,则静脉注射0.2 mg阿托品。术毕停用所有药物。术后48 h使用自控镇痛泵进行术后镇痛,镇痛剂为150 μg舒芬太尼和200 mL 0.9%氯化钠溶液混合均匀而成,负荷剂量设定为5 mL,背景速度为2 mL/h,单次按压有效剂量2 mL,锁定时间15 min。2组围术期均按照快速康复外科标准,给予相同的健康宣教、并发症预防、饮食指导、运动指导和抗凝治疗等管理。

1.3 观察指标

1.3.1 血流动力学指标 记录2组麻醉诱导前(T0)、气管插管即刻(T1)、插管后1 min(T2)、切皮时(T3)和切皮后5 min(T4)的平均动脉压(MAP)和心率。

1.3.2 并发症 统计2组术后3 d内并发症发生情况,包括恶心、创面渗血、心动过速、关节肿胀等。

1.3.3 氧化应激指标 分别留取2组术前和术后24 h肘静脉血液3 mL,离心分离血清,-80 ℃保存,酶联免疫吸附法测血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)、白细胞NADPH氧化酶(NOX)活性,试剂均购自上海酶研生物科技有限公司。

1.3.4 术后认知功能 术前及术后24 h、3 d时,分别采用简易智力状态检查量表(MMSE),从语言空间结构能力(9分)、定向力(10分)、识别记忆(3分)、计算力和注意力(5分)和记忆力(3分)5个方面对病人认知功能状态进行评估。将与术前相比,MMSE评分下降2分及以上判定为POCD[9]。

1.4 统计学方法 采用χ2检验、t检验和logistic回归分析。

2 结果

2.1 2组病人术中血流动力学变化比较 与T0相比,2组T1～T4时MAP和T1、T3、T4时心率均降低(P<0.05)。组间比较,2组T0时MAP和心率差异均无统计学意义(P>0.05),T1～T4时观察组MAP和心率均高于对照组(P<0.05～P<0.05)(见表2)。

表2 2组病人术中不同时点血流动力学变化比较

2.2 2组病人术后并发症发生情况比较 2组病人术后早期并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

表3 2组病人术后并发症发生情况比较[n;百分率(%)]

2.3 2组病人MMSE评分和POCD发生情况比较 2组病人术前MMSE评分差异无统计学意义(P>0.05),术后24 h、3 d时,观察组MMSE评分均高于对照组(P<0.01和P<0.05)。观察组术后3 d内POCD发生少于对照组(P<0.05)(见表4)。

表4 2组病人MMSE评分和POCD发生情况比较

2.4 2组病人手术前后氧化应激指标比较 2组病人术前血清MDA、SOD、8-OHdG、NOX活性差异均无统计学意义(P>0.05);术后24 h,2组MDA、8-OHdG、NOX活性均高于术前,SOD水平均低于术前(P<0.05),观察组MDA、8-OHdG、NOX活性均明显低于对照组,SOD明显高于对照组(P<0.01)(见表5)。

表5 2组病人手术前后氧化应激指标比较

2.5 发生POCD和非POCD病人围术期情况比较 按照是否发生POCD,将病人分为POCD组和非POCD组,2组性别、年龄、体质量、受教育年限、手术部位、麻醉时间、术后并发症和术前MMSE评分及氧化应激指标(MDA、SOD、8-OHdG、NOX活性)差异均无统计学意义(P>0.05);2组麻醉维持药物(七氟醚/丙泊酚)应用差异有统计学意义(P<0.05),PDCD组术后血清MDA、8-OHdG、NOX活性均明显高于非POCD组,SOD明显低于非POCD组(P<0.01)(见表6)。

表6 非POCD者和POCD者围术期情况比较

分组n术前MMSE评分/分MDA/(mg/L) 术前 术后 SOD/(U/L) 术前 术后 8-OHdG/(ng/L) 术前 术后 NOX活性 术前 术后 非POCD组3828.60±1.0831.29±5.4952.18±9.9260.79±5.4953.39±5.73231.55±58.31 284.24±41.61 0.33±0.080.51±0.11POCD组1228.00±1.5432.17±4.1761.67±9.4562.75±9.2046.50±6.67240.50±45.69341.92±48.910.34±0.060.66±0.09t—1.520.512.920.913.500.344.010.424.36P—>0.05>0.05<0.01>0.05<0.01>0.05<0.01>0.05<0.01

2.6 POCD危险因素分析 以是否发生POCD为因变量(赋值:否=0,是=1),麻醉维持方式和术后血清MDA、SOD、8-OHdG、NOX活性为自变量(赋值:七氟醚=0,丙泊酚=1;其余血清指标原值带入),进行logistic回归分析,结果显示,应用丙泊酚麻醉维持和术后高水平SOD均为POCD发生的保护因素(P<0.05),术后高水平MDA、8-OHdG和NOX活性均为POCD发生的危险因素(P<0.05～P<0.01)(见表7)。

3 讨论

关节置换术是骨外科常见术式,能有效根治晚期关节病痛,改善病人生活质量[10],但受年龄、术前抑郁、受教育程度、麻醉和术后24 h内疼痛等多重因素影响,病人存在较高POCD发生风险[11-12]。一项纵向列队研究数据[13]显示,POCD在老年病人中发生率可达25%～40%。POCD影响病人生活质量,也为家庭和社会带来沉重负担[14],做好术后POCD防治具有重要临床意义。

麻醉药物及用量是影响POCD发生率及病程的重要因素。丙泊酚因起效快、麻醉诱导平稳、苏醒快、术后恢复完善而成为临床常用麻醉镇静药物。其主要通过作用于神经突触,调节突触前膜递质释放和前后膜受体功能,抑制兴奋性神经物质释放和Na+通道而减少谷氨酸释放等,发挥麻醉作用[15-16];此外,还可通过减少细胞凋亡蛋白Bax表达,抑制神经系统凋亡等途径,发挥神经保护作用[17]。研究[18]显示,丙泊酚可通过上调miR-223-3抑制大鼠机体炎症反应,从而减少POCD发生。POCD主要发生于术后3 d之内[19],本研究比较病人术前和术后24 h、3 d的MMSE评分,结果显示,2组术后MMSE评分均下降,但观察组术后MMSE评分高于对照组,术后3 d内POCD发生率低于对照组,与陈冠文等[20]报道结果一致。

目前对于POCD具体发生机制尚无明确定论,有研究[21]指出,氧化应激在机体神经退行性疾病发生发展中扮演重要角色。此外,氧自由基过度生成还会引起神经原纤维缠结,造成神经递质系统损伤[22]。MDA是能量转换过程中糖脂类代谢所产生的副产物,对机体具有毒性作用,可通过抑制海马神经元细胞膜Ca2+-ATP酶活性,损伤细胞中游离Ca2+稳态,从而对神经元形态、结构和生理功能均造成损伤[23];8-OHdG是氧化应激后DNA损伤所形成中的重要产物[24];NOX特异性分布于吞噬细胞膜中,是活性氧生成的关键酶之一[25],以上三者均为反映机体氧化应激损伤程度的可靠指标。SOD在减轻神经细胞氧化应激损伤、抑制神经元凋亡等方面扮演重要角色[26]。原发疾病、手术、术中麻醉等均属于外源性刺激,可诱导强烈的氧化应激。本研究排除原发病类型、手术类型、围术期管理、术后早期并发症发生情况等因素后,分析结果显示,2组病人术后MDA、8-OHdG、NOX活性均高于术前,SOD水平均低于术前,观察组术后MDA、8-OHdG、NOX活性均低于对照组,SOD水平高于对照组。提示术中麻醉可导致术后早期氧化应激损伤,而丙泊酚能有效抑制术后早期氧化应激损伤,与田英杰等[27]在单肺通气病人中研究结果相似。强烈的氧化应激损伤可导致中枢神经系统胶质细胞活化,促使氧自由基形成,炎症介质释放,从而参与POCD发生发展[28]。单因素分析和logistic回归分析显示,麻醉维持应用丙泊酚和术后高水平SOD是病人POCD发生的保护性因素,而术后高水平MDA、8-OHdG、NOX活性高是POCD发生的危险因素。提示临床应合理选择麻醉药物和麻醉方案,以帮助减轻病人术后早期氧化应激损伤,从而预防POCD发生。

综上,麻醉维持应用丙泊酚有助于减少关节置换术病人POCD。本研究尚缺乏常用氧化应激指标预测POCD价值的分析,有待后续扩大样本量开展进一步深入分析。