肿瘤标志物联合超声及ROMA指数对卵巢恶性肿瘤的预测作用

周 玉,郑 轶,王玲玲,刘淑玉,翁文娟,王才智

卵巢恶性肿瘤是妇科三大恶性肿瘤之一,且死亡率居妇科三大恶性肿瘤之首[1-2]。早期病变不易发现,晚期病变缺乏有效的治疗手段。肿瘤标志记物为肿瘤细胞表达异常所产生的蛋白抗原和生物活性物,可以在肿瘤病人的组织、血液、体液甚至排泄物中检出,有助于肿瘤的诊断、鉴别诊断、治疗及预后监测。目前临床常用卵巢肿瘤标志物包括癌抗原(CA)125、CA153、CA199、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、人附睾蛋白4(HE4)。CA125不仅在卵巢肿瘤组织中表达,在其他组织器官肿瘤及炎性组织中也有所表达,因此其器官特异性不强[3]。HE4是近年发现的卵巢肿瘤标志物,在卵巢上皮性癌中高表达,但对卵巢恶性肿瘤的早期诊断作用有限。研究[4]显示,超声检查对卵巢恶性肿瘤的诊断敏感度高达88%～100%,但特异度较低,仅有39%～87%。故单纯的肿瘤标志物或者超声等影像学检查,对卵巢肿瘤,尤其恶性肿瘤的早期诊断作用均较局限。恶性肿瘤风险模型 (risk of ovarian malignancy algorithm,ROMA)指数,是一种通过HE4和CA125水平,结合病人月经情况,评估卵巢癌风险的方法。研究[5]显示,ROMA指数对于卵巢癌诊断的敏感性及阴性预测值较高,对卵巢癌诊断价值较高。本研究通过回顾性分析卵巢肿瘤标志物、ROMA指数及超声联合检查方法,探索其对卵巢恶性肿瘤诊断的预测作用,以期能够找到准确预测卵巢恶性肿瘤的方法,改善卵巢恶性肿瘤病人的预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2022年8月因盆腔肿物就诊我院的病人197例,年龄7～85岁,所有病人均通过手术或穿刺活检术后病理确诊,病人无其他恶性肿瘤病史、术前未进行过恶性肿瘤相关治疗。依据病理结果分为良性组和恶性组。

1.2 方法

1.2.1 多普勒超声检查盆腔包块 采用迈瑞Resona7多普勒超声诊断仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产),探头频率:3～11 MHz,经腹超声或阴道超声,检查病人子宫及双附件区情况。重点观察并记录附件区有无肿物,肿物大小、形态、性状(囊性、囊实性、实性等)、内部回声特点、血流分布等;同时观察腹腔、盆腔有无积液。

1.2.2 血清肿瘤标志物检测 所有病人均抽取空腹静脉血5 mL,室温下静置20 min,待血清析出,以3 000 r/min速度离心5 min,分离出血清,所有血清均无溶血、脂血。使用I-2000型全自动免疫发光分析仪(美国雅培公司生产)检测血清CA125、CA153、CA199、AFP、CEA、HE4值,试剂为厂家配套,试剂的质控和定标均符合要求,所有操作严格按照操作规程进行,所有试剂均在有效期内。

1.2.3 ROMA指数的计算 测定样品HE4和CA125水平,绝经前预测指数(PI)=12.0+2.38×LN(HE4)+0.0626×LN(CA125);绝经后PI=8.09+1.04×LN(HE4)+0.732×LN(CA125);ROMA(%)=exp(PI)/[1+exp(PI)]×100,其中LN为自然对数,exp(PI)=ePI。ROMA与病人是否绝经相关,绝经前<7.4%、绝经后<25.3%认为是低风险[6]。

1.3 统计学方法 采用t检验。

2 结果

2.1 超声诊断与病理诊断的符合率 超声诊断卵巢良性病变准确率相对较高,可达94.64(106/112)%,对卵巢恶性病变的诊断准确率仅有84.70%(72/85)。超声诊断卵巢良性病变往往表现为:卵巢囊性包块,可见液性暗区,无明显血流信号。卵巢恶性病变常见超声表现为:盆腔实性或混合性包块,实质部分可见点条状血流信号或血流信号丰富;或表现为囊性包块内有突起,彩色多普勒超声显示附着处囊壁血流信号丰富 (见图1～2)。

2.2 良恶性卵巢病变组病人6种肿瘤标志物及ROMA指数比较 结果显示,恶性组中CA125、CA153、HE4及ROMA指数较良性组升高,差异均有统计学意义(P<0.01);2组CA199、AFP、CEA差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 良恶性卵巢病变组病人6种肿瘤标志物及ROMA指数比较

2.3 CA125、CA153、HE4及ROMA指数对卵巢良恶性病变诊断作用的ROC曲线分析 ROC曲线分析结果显示,CA125、CA153、HE4、ROMA指数诊断卵巢病变为良性或恶性的AUC分别为0.922、0.761、0.896、0.913(P<0.05),相对应的截断值分别为37.55 IU/mL、14.23 IU/mL、69.25 pmol/L、23.86 pmol/L,四者对卵巢肿瘤良恶性病变诊断的差异均有统计学意义(P<0.05)。与病理结果对照,其灵敏性分别:89.57%、71.23%、82.35%、87.06%,特异性分别为:84.71%、68.26%、96.52%、83.11%。

2.4 CA125、HE4、ROMA指数、超声及其联合使用对卵巢恶性肿瘤的预测效能比较 CA125、HE4、ROMA指数、超声及联合使用,对卵巢恶性肿瘤检测的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值均较高,均大于94%(见表2)。

表2 CA125、HE4、ROMA指数、超声及其联合使用对卵巢恶性肿瘤的预测效能比较(%)

3 讨论

卵巢癌是女性生殖系统中常见的恶性肿瘤,发病率居妇科恶性肿瘤第3位,死亡率占首位,70%的卵巢癌发现时为晚期,70%的病人2年内复发,70%的病人生存期不超过5年[7]。卵巢恶性肿瘤的及时正确诊断,对广大女性的生命健康至关重要,而其诊断往往需借助多种方法联合,单一的超声、肿瘤标志物均有不足之处。

多普勒超声是妇科肿瘤最常用影像学检查方法,其无创、价格较低,易于接受。卵巢恶性肿瘤病人,超声特点主要表现为包块内有实性组织,且有血流信号。依据血流动力学特点,其血流信号分为四级,Ⅰ级:包块及周边无血流信号;Ⅱ级:包块内及周边可见点状或短线状血流信号;Ⅲ级:包块内及周边可见多个点条状血流信号;Ⅳ级:包块内及周边可见多条线状血流信号。彩超诊断良性肿瘤,以囊性包块为主,少数情况下包块内有实性组织,但很少有血流信号。早期卵巢恶性病变病人,因卵巢位于盆腔的深部,且体积小,缺乏典型临床症状,超声难以发现[8],这与本研究结果一致。本研究亦发现,对卵巢恶性肿瘤的诊断,超声诊断的准确性仅有84.7%,且相对分期较晚。

本研究发现,在卵巢良性病变中,超声对卵巢子宫内膜异位囊肿、成熟畸胎瘤及黄体囊肿的准确率较为显著,分别为87.53%、93.75%,92.51%。卵巢子宫内膜异位囊肿往往表现为附件区混合性包块,可见大量细密点状颗粒;畸胎瘤往往表现为附件区混合性包块,高回声;卵巢黄体囊肿往往表现为附件区囊性包块,可见液性暗区,无明显血流信号。卵巢病变的超声检查敏感性及特异性均较高,分别达到91.76%和92.17%,但阳性预测值相对偏低,仍有一定的误诊率。这与刘秀梅等[9]研究结果一致。

随着分子生物学的发展,肿瘤标志物的检测也成为卵巢恶性病变的常用检查指标。CA125不仅可以作为卵巢恶性病变,尤其卵巢癌的诊断指标,也是卵巢癌预后、复发的重要指标之一。但CA125不仅仅在肿瘤恶性组织中表达,在一些炎性病变、盆腔结核、卵巢良性肿瘤中也会升高,所以特异性相对偏低,需要结合其他肿瘤标志物共同诊断卵巢恶性病变[10]。本研究发现在常用的6种卵巢肿瘤标志物中,CA125、CA153、HE4、ROMA指数对卵巢病变的诊断价值较高,可以较好地预测卵巢病变为良性或者恶性,其中CA125、HE4对卵巢恶性肿瘤的诊断具有更高的价值。CA125的敏感性较HE4稍高,但是特异性不及HE4。HE4的水平与年龄相关,因此,依据CA125和HE4水平计算所得的ROMA指数即卵巢癌风险评估模型,可以更准确地预计卵巢恶性肿瘤。本研究发现,ROMA指数对卵巢恶性肿瘤诊断的敏感性位为87.06%,阳性预测值为91.15%,阴性预测值为92.54%,较CA125及HE4均增加,但特异性未见明显升高。这与马美英等[11]研究认为ROMA指数在卵巢恶性肿瘤诊断中的敏感性及阳性预测值均高于单一HE4或CA125的结果基本一致。

随后本研究将肿瘤标志物CA125、HE4和ROMA指数以及妇科超声联合,发现联合诊断对卵巢恶性病变诊断的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值均较高,分别达到96.82%、94.39%、96.55%、95.12%,说明联合检测是预测卵巢恶性病变的有效手段。但本研究的样本量较小,后期仍需扩大研究样本量,以进一步证实联合检测方法在卵巢恶性肿瘤临床诊断中的价值。