血清GFAP、UCH-L1、NSE水平对急性脑梗死患者溶栓术后预后不良的预测价值*

尤志菲,刘心仪,孙康云

1.泰州市人民医院神经内科,江苏泰州 225399;2.南京明基医院康复科,江苏南京 210019;3.苏州市立医院心血管内科,江苏苏州 215008

急性脑梗死(ACI)又称急性缺血性脑卒中,具有高发病率、高死亡率、高致残率等特点,严重威胁人类身体健康[1]。ACI是由多种因素导致脑组织缺氧缺血性坏死进而诱发的神经功能损伤,发病机制较为复杂,目前临床上对ACI患者多采用溶栓术治疗,其可较大程度地控制患者病情进展,提高患者生存质量,但仍有部分患者存在预后不良的情况。因此,及时有效地预测ACI患者溶栓术后预后情况以指导后续治疗方案的制订意义重大,但目前临床上仍缺乏预测患者预后的特异性指标。神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)形成于星形细胞,属于细胞骨骼蛋白,机体缺血损伤可刺激星形细胞分泌大量GFAP,使其呈现高表达,既往有研究指出,GFAP的水平变化可能决定ACI患者的神经功能缺失程度[2]。泛素羧基末端水解酶L1(UCH-L1)在细胞信号传导及程序性凋亡中起重要作用,有研究表明,ACI发生后UCH-L1水平明显升高,说明其水平变化情况可能与ACI发病相关[3]。神经元特异性烯醇化酶(NSE)是一种神经元烯醇化解同工酶[4],多存在于神经内分泌细胞和神经元中,近年来临床逐渐发现其具有高灵敏度和特异度的特征,有望成为神经元损伤的敏感标志物。有相关研究指出,预后不良ACI患者血清GFAP、UCH-L1水平明显高于预后良好患者,且血清GFAP、UCH-L1水平高均是ACI患者预后不良的危险因素,并均对ACI患者预后不良具有一定的预测价值,但各指标单独检测进行预后评估具有一定的局限性,灵敏度、特异度均有待提升[5];另有研究报道,血清NSE水平高是ACI患者预后不良的危险因素,且可作为预测ACI患者预后不良的重要血清指标,但其预测灵敏度较低[6]。而将血清GFAP、UCH-L1、NSE三者联合应用于ACI溶栓术后预后不良的评估中是否可进一步提升预测效能以指导临床防控尚鲜见相关报道。基于此,本研究选取2019年5月至2021年3月泰州市人民医院收治的拟行溶栓术治疗的163例ACI患者作为研究对象,旨在探讨血清GFAP、UCH-L1、NSE水平对ACI溶栓术后预后的预测价值,以期为临床治疗ACI及预后评估提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年5月至2021年3月泰州市人民医院收治的行溶栓术治疗的ACI患者163例作为观察组,另选取同期体检健康者155例作为对照组,其中观察组男83例,女80例;年龄52～76岁,平均(68.23±6.13)岁;梗死部位:前循环98例,后循环65例;梗死体积3.15～14.52 cm3,平均(6.19±1.25)cm3;美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分9～22分,平均(16.13±2.48)分。对照组男78例,女77例;年龄50～77岁,平均(67.49±6.21)岁。两组在性别、年龄上比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。观察组纳入标准:(1)符合ACI临床诊断标准[7],并通过临床症状及相关检查确诊,且明确为首次发病;(2)依从性良好,配合临床检查;(3)临床资料完整。本研究通过泰州市人民医院伦理委员会审核,且受试者或家属均知晓研究情况并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1血清GFAP、UCH-L1、NSE水平检测 观察组于入院第2天、对照组于体检当天,抽取清晨空腹外周静脉血4 mL分别保存于抗凝试管中,常温静置血液30 min后采取离心处理,离心10 min后分离上清液,-70 ℃保存备用。采用酶联免疫吸附试验法检测血清GFAP、UCH-L1、NSE水平,相关试剂盒购自武汉培赛生物科技有限公司,采用美国Thermo Scientific公司生产的Varioskan LUX多功能酶标仪进行检测。

1.2.2治疗方法 观察组患者采用静脉溶栓法进行治疗,发病4.5 h内患者排除溶栓禁忌,给予阿替普酶静脉溶栓治疗。

1.2.3预后评估 出院后,患者均进行常规干预,如康复训练、服用抗血小板聚集药物等,医务人员通过电话、微信或登门回访的形式随访6个月,并嘱患者定期门诊复查,记录随访期间各指标变化。根据改良Rankin量表[8](mRS)评分评估患者经治疗后出院3个月时的神经功能恢复情况,mRS评分≥3分视为预后不良,≤2分视为预后良好。

1.3观察指标 (1)观察组与对照组血清GFAP、UCH-L1、NSE水平比较;(2)ACI患者预后情况及预后良好组、预后不良组血清GFAP、UCH-L1、NSE水平比较;(3)血清GFAP、UCH-L1、NSE水平与ACI患者溶栓术后预后不良的关系;(4)血清GFAP、UCH-L1、NSE水平单独及联合对ACI患者溶栓术治疗后预后不良的预测价值:最佳cut-off值、灵敏度、特异度、曲线下面积(AUC)及95%CI,其中联合预测阳性以任一指标预测阳性为准。

2 结 果

2.1观察组与对照组血清GFAP、UCH-L1、NSE水平比较 观察组血清GFAP、UCH-L1、NSE水平高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组GFAP、UCH-L1、NSE水平比较M(Q1,Q3)

2.2患者预后情况 出院后随访6个月,预后良好103例,预后不良者60例,预后不良率为36.81%(60/163)。

2.3预后良好组、预后不良组血清GFAP、UCH-L1、NSE水平比较 预后不良组血清GFAP、UCH-L1、NSE水平高于预后良好组(P<0.05)。见表2。

表2 两组GFAP、UCH-L1、NSE水平比较M(Q1,Q3)

2.4血清GFAP、UCH-L1、NSE水平与ACI患者溶栓术后预后不良的关系 将预后作为因变量,将单因素分析中差异有统计学意义的指标作为自变量,Logistic回归模型分析显示,NIHSS评分、梗死体积、高血压、糖尿病,以及GFAP、UCH-L1、NSE高表达均为ACI溶栓术后预后不良的独立危险因素(P<0.05)。见表3、4。

表3 预后情况单因素分析

表4 ACI患者预后的多因素Logistic回归性分析

2.5血清GFAP、UCH-L1、NSE水平对ACI患者溶栓术后预后的预测价值 血清GFAP、UCH-L1、NSE水平联合预测ACI溶栓术后预后不良的灵敏度均高于单独预测(P<0.05),曲线下面积(AUC)也高于单独预测(P<0.05),特异度与单独预测比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5、图1。

图1 血清GFAP、UCH-L1、NSE水平预测ACI患者预后不良的ROC曲线

表5 血清GFAP、UCH-L1、NSE单独及联合检测对ACI患者预后不良的预测价值

3 讨 论

ACI是临床上常见的脑血管疾病,具有高死亡率及高致残率等特点,目前已成为我国人口死亡第二大病因。ACI发病机制较为复杂,有学者提出可能是由于脑部供血动脉闭塞或突发狭窄引起的缺氧缺血,且在发病过程中易导致神经元损伤及炎症反应[9-10],进一步加重脑神经坏死,从而出现局灶性神经功能缺损症状,而严重影响患者的生活质量。静脉溶栓是目前临床上ACI最有效的药物治疗方案,可增加12%～16%脑梗死患者的获得良好预后的机会。现阶段,临床上多采用NIHSS量表评分等评估ACI患者预后情况,但预测效能并不十分理想。近年来,医学界逐渐重视ACI患者的预后影响因素,以期通过分析研究为临床治疗制订适宜有效的措施,大量文献表明,ACI患者早期血清GFAP、UCH-L1、NSE水平骤变[11-12]。因此,本研究探讨血清GFAP、UCH-L1、NSE水平变化对ACI溶栓术后预后不良的预测价值,以期为临床工作提供指导。

本研究结果显示,观察组血清GFAP、UCH-L1、NSE水平明显高于对照组,提示ACI患者体内GFAP、UCH-L1、NSE出现异常,与SUN等[13]研究的结果一致。星形胶质细胞对于中枢神经系统具有重要意义,是临床治疗的靶点,而GFAP作为星形胶质细胞特异性蛋白,在脑损伤急性期其表达水平急速升高,尤其是在缺血反应性胶质细胞中变化极为明显,其表达水平可间接反映中枢神经系统损伤程度。有研究证实,UCH-L1在神经元蛋白质转换过程中扮演重要角色[14],JIN等[15]发现UCH-L1在中枢神经系统损伤时将大量释放进入脑脊液中,使其水平急速升高,进一步证实UCH-L1表达及功能异常可能与早期缺血性损伤有关。NSE作为神经损伤及修复的特异性标志物在临床上备受关注,其与多种疾病发生、发展密切相关,有研究表明,ACI患者血清NSE水平明显高于健康体检者[16],此与本研究结果相符合;另有研究报道,ACI患者血清NSE水平与梗死体积、NIHSS评分密切相关[17]。在正常情况下机体UCH-L1、NSE水平较低,当神经元细胞出现异常后,二者可经由血脑屏障进入外循环,导致其在血液中水平升高。

有研究显示,预后不良组血清GFAP、UCH-L1、NSE水平高于预后良好组,Logistic回归分析发现,GFAP、UCH-L1、NSE高表达是影响ACI预后不良的独立危险因素,提示GFAP、UCH-L1、NSE表达水平与ACI预后关系密切,临床应及时观察其水平变化,同时根据患者情况制订合理预防措施。血清GFAP、UCH-L1、NSE水平在ACI患者中均呈异常高表达状态[18],且与脑梗死患者病情严重程度有着密切的关系,其水平上升越显著,表明患者神经损伤越重,治疗效果越差,预后不良的发生率越高。另外,本研究ROC曲线分析结果显示,血清GFAP、UCH-L1、NSE水平对ACI患者溶栓术后预后不良均具有一定的预测价值,但三者联合预测的灵敏度与AUC更高,联合预测效能更为优异。因此,临床在治疗ACI患者时应加强对血清GFAP、UCH-L1、NSE水平的监测,通过观察其水平变化情况而指导临床工作者对患者预后情况进行判断,以便及时采取相应干预措施,改善患者预后。此外,本研究显示,梗死体积、NIHSS评分、高血压、糖尿病亦均是ACI溶栓术后预后不良的独立危险因素,原因可能是梗死体积越大、NIHSS评分越高,患者病情越严重,则预后越差;高血压可引起ACI患者静脉溶栓后发生出血转化;另外,糖尿病可增加血液黏稠度,引起内分泌失调,导致血液高凝状态,影响溶栓效果。

综上所述,血清GFAP、UCH-L1、NSE水平对ACI患者溶栓术后预后不良具有较高预测价值,三者联合检测可作为ACI预后不良预测的有效参考依据。