老年缺血性脑卒中患者血清Egr-1、Neuregulin 1表达水平对血管性痴呆的预测效能*

涂 艳,王丽平

华中科技大学同济医学院附属梨园医院:1.老年病科;2.神经内科,湖北武汉 430000

血管性痴呆(VD)是一种因缺血性卒中等脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍临床综合征,可表现为语言、记忆、视空间技能、情感、人格等认知功能受损,已严重影响我国社会发展与家庭生活[1-2]。因此,早期预测VD发生已成为目前临床治疗疾病的重要步骤。早期生长反应因子-1(Egr-1)作为一种锌指结构转录因子,目前与阿尔茨海默病发病密切有关[3]。神经调节蛋白1(NRG1)作为NRG1基因选择性剪切编码的一种类表皮生长因子,具有促进神经元和肌细胞等多种细胞的增殖、分化及存活功能[4]。既往有研究显示,血清NRG1水平与难治性癫痫患者认知功能障碍的进程密切相关[5],但目前血清Egr-1、NRG1与VD关系的研究较少。因此,本研究主要分析老年缺血性脑卒中患者血清Egr-1、NRG1表达水平对VD发生的预测效能,从而为临床预防提供依据,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2019年5月至2022年3月本院收治的122例老年缺血性脑卒中患者作为研究对象,其中男72例,女50例,年龄60～80岁,平均(60.46±3.26)岁。根据患者治疗后6个月内是否发生VD分为痴呆组(n=55)、非痴呆组(n=67),另外根据简易精神状态评价量表(MMSE)[6]将痴呆组患者分为轻度组(n=18,MMSE评分>18～24分)、中度组(n=25,MMSE评分>14～18分)、重度组(n=12,MMSE评分≤14分)。纳入标准:(1)缺血性脑卒中诊断标准参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[7],经影像学检查确诊;(2)VD诊断标准参考合《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(一):痴呆及其分类诊断标准》[8];(3)发病24 h内入院治疗;(4)年龄≥60岁。排除标准:(1)伴有重要脏器功能障碍者;(2)合并全身感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌代谢性疾病、血液性疾病及恶性肿瘤疾病者;(3)存在出血性脑卒中者;(4)既往存在缺血性脑卒中发病及脑出血、脑外伤病史者;(5)入组前接受过抗血栓、抗凝治疗者;(6)既往有精神病史或存在干扰认知能力评定的疾病者;(7)中途退出或临床资料不完整者。所有患者已签署知情同意书,本研究已获得本院医学伦理委员会的批准。

1.2方法 采用本研究自制问卷收集患者基本资料,包括年龄、性别、体重指数、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高血压及白细胞计数、血小板计数、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、C反应蛋白、同型半胱氨酸等。抽取患者入院后24 h内的外周静脉血5 mL送检,室温下以3 000 r/min离心10 min后取上清液,存放至-80 ℃冰箱内备用。在规定时间内采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清Egr-1、NRG1表达水平,本研究所有试剂盒均由美国RD公司生产,具体步骤严格按照操作说明书进行操作。

2 结 果

2.1痴呆组、非痴呆组患者基本资料的比较 痴呆组、非痴呆组患者年龄、性别,吸烟史、饮酒史、糖尿病、高血压比例,以及白细胞计数、血小板计数、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);但痴呆组患者血清C反应蛋白、同型半胱氨酸水平均明显高于非痴呆组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 痴呆组、非痴呆组患者基本资料比较或n/n或n(%)]

2.2痴呆组、非痴呆组患者血清Egr-1、NRG1表达水平比较 痴呆组患者血清Egr-1表达水平明显高于非痴呆组,NRG1表达水平明显低于非痴呆组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 痴呆组、非痴呆组患者血清Egr-1、NRG1表达水平比较

2.3不同严重程度VD患者血清Egr-1、NRG1表达水平比较 重度组血清Egr-1表达水平明显高于中度组、轻度组,中度组明显高于轻度组,差异均有统计学意义(P<0.05);NRG1表达水平明显低于中度组、轻度组,中度组明显低于轻度组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同严重程度VD患者血清Egr-1、NRG1表达水平比较

2.4血清Egr-1、NRG1对老年缺血性脑卒中患者VD的预测效能 ROC曲线结果显示,血清Egr-1、NRG1、二者联合预测老年缺血性脑卒中患者VD的曲线下面积(AUC)分别为0.874、0.785、0.925。见表4。

图1 血清Egr-1、NRG1对老年缺血性脑卒中患者VD的预测ROC曲线

表4 血清Egr-1、NRG1对老年缺血性脑卒中患者VD的预测效能

2.5老年缺血性脑卒中患者VD的多因素Logistic回归分析 以老年缺血性脑卒中患者治疗后6个月内是否发生VD为应变量(否=0、是=1),以血清Egr-1、NRG1、C反应蛋白、同型半胱氨酸等为自变量(赋值:Egr-1<1.63 pg/mL=0、≥1.63 pg/mL=1,NRG1≥12.66 pg/mL=0、<12.66 pg/mL=1,C反应蛋白<95.33 mg/L=0、≥95.33 mg/L=1,同型半胱氨酸<16.58 mmol/L=0、≥16.58 mmol/L=1)进行多因素Logistic回归分析,结果显示,血清Egr-1、NRG1、C反应蛋白、同型半胱氨酸均为影响老年缺血性脑卒中患者VD发生的危险因素(P<0.05)。见表5。

表5 老年缺血性脑卒中患者VD的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

缺血性脑卒中是临床常见的脑血管疾病,同时也是导致VD发生的危险因素之一[9]。VD作为缺血性脑卒中的常见并发症,发病后不仅累及视觉、运动等多系统,同时还可导致患者脑功能下降[10]。流行病学研究表明,VD的发病率随年龄升高而上升,55岁以上人群VD患病率为0.8%,65岁以上老年人发病率为1.2%～4.2%,且存活率低于普通人群和阿尔茨海默病患者[11-12]。虽然目前针对该疾病尚无完全根治的方法,但是早期预测并给予干预可有效延缓,甚至阻止病情进展为VD。

Egr-1作为即刻早期基因产物和锌指结构转录因子,其功能主要表现在细胞内信号传递方面及参与多种基因的调控[13],相关研究显示,动脉损伤等外界刺激可导致Egr-1被激活,其不仅发挥诱导血管平滑肌细胞分裂、增殖和内膜增生,同时还可以加重血管炎症,促进再狭窄形成[14-15]。本研究结果显示,痴呆组患者血清Egr-1水平明显高于非痴呆组(P<0.05),血清Egr-1水平由高到低依次为重度组、中度组、轻度组,差异有统计学意义(P<0.05),说明血清Egr-1可能参与VD发生,并且与疾病严重程度密切相关。本研究ROC曲线结果显示,血清Egr-1预测老年缺血性脑卒中患者发生VD的AUC为0.874,cut-off值为1.63 pg/mL,灵敏度、特异度分别为92.73%、65.67%,说明血清Egr-1对老年缺血性脑卒中患者VD的发生有良好的预测效能。本研究进一步经多因素回归分析发现,血清Egr-1≥1.63 pg/mL(OR=3.404)是影响年缺血性脑卒中患者VD发生的危险因素(P<0.05),证实血清Egr-1可作为评估老年缺血性脑卒中患者VD发生的有效指标。既往研究显示,血管炎性反应与VD密切相关,而Egr-1作为一种锌指蛋白转录因子,对多种炎症因子有调控作用,Egr-1可诱导多种炎症介质释放,也可促进血管内皮功能损伤[16-17]。

NRG1作为一类表皮生长因子家族的成员,与突触可塑性、神经元迁移、再生及修复等密切相关,既往已有研究发现,血清NRG1在首发精神分裂症疾病中表达水平降低[18-19]。本研究发现,痴呆组患者血清NRG1表达水平明显低于非痴呆组(P<0.05),血清NRG1水平由低到高依次为重度组、中度组、轻度组,差异有统计学意义(P<0.05),说明血清NRG1可能参与VD的发生、发展。本研究ROC曲线分析显示,血清NRG1预测老年缺血性脑卒中患者发生VD的AUC为0.785,cut-off值为12.66 pg/mL,灵敏度、特异度分别为92.73%、56.72%,说明血清NRG1有效预测老年缺血性脑卒中患者VD的发生。同时进一步分析发现,血清NRG1<12.66 pg/mL(OR=2.795)是影响老年缺血性脑卒中患者VD发生的危险因素(P<0.05),证实血清NRG1与VD发生密切相关。NRG1不仅在神经元及胶质细胞的生长发育及迁移等方面起着关键作用,同时具有刺激血管内皮细胞增殖及促进血管生成作用,且高NRG1表达可有效改善细胞缺血、缺氧而导致的损伤[20]。因此本研究认为缺血性脑卒中患者血清NRG1表达水平降低会加重组织缺血、缺氧,进而引起VD发生。

本研究发现,血清Egr-1联合NRG1预测老年缺血性脑卒中患者发生VD的AUC为0.925,灵敏度、特异度分别为85.45%、86.57%,提示二者联合检测对老年缺血性脑卒中患者VD的发生具有更好的诊断效能,因此临床可通过检测血清Egr-1、NRG1表达水平的变化及时了解疾病发展情况,从而为临床采取积极有效的治疗干预措施提供指导。

综上所述,血清Egr-1表达水平在老年缺血性脑卒中VD患者中异常升高,而血清NRG1异常降低,且二者表达水平与患者VD严重程度密切相关,同时对缺血性脑卒中患者VD的发生有着良好的预测效能。当然,本研究样本为单中心研究,且仅进行了单个时间点的样品检测,后续可扩大样本来源范围,开展纵向研究,进一步探讨血清Egr-1、NRG1表达水平在老年缺血性脑卒中患者中的临床价值。