HIV感染者/AIDS患者基线指标对抗病毒治疗后免疫功能重建的影响研究*

李国贤,韦慧芬,颜海燕,覃湘松,罗科瑜,张 鹏,蒋忠胜

(柳州市人民医院感染性疾病科,广西柳州 545006)

获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)自1981年被发现以来在全球广泛流行至今,成为当前全球重大的公共卫生问题之一[1]。抗病毒治疗是抑制人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)复制,控制AIDS传播的重要措施,可以使AIDS患者重建免疫功能、延缓病程进展,从而提高生活质量、延长寿命[2]。CD4+T淋巴细胞是HIV感染后主要的靶细胞,HIV感染使人体中CD4+T淋巴细胞计数下降,故CD4+T淋巴细胞计数是衡量高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy,HAART)效果的重要指标[3]。本研究回顾性分析了柳州市人民医院2004—2019年关爱门诊HIV感染者/AIDS患者的随访信息,探讨基线指标与抗病毒治疗后免疫功能重建的相关性,为临床AIDS抗病毒治疗策略的优化提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2004—2019年在柳州市人民医院关爱门诊进行随访的初治HIV感染者/AIDS患者为研究对象。纳入标准:(1)性别不限,年龄>14岁;(2)接受HAART 24个月及以上;(3)抗病毒治疗24个月后HIV载量(HIVRNA)低于检测下限(<20 copies/mL)。排除标准:(1)依从性差,停药时间长;(2)抗病毒治疗过程中出现病毒学失败;(3)第24个月CD4+T淋巴细胞计数缺失。本研究通过了柳州市人民医院医学伦理委员会的伦理审查[伦理(科)第20190-02-01号]。

1.2 方法

根据第24个月的CD4+T淋巴细胞计数水平判断HIV感染者/AIDS患者的免疫功能重建是否成功:CD4+T淋巴细胞计数<200个/μL定义为免疫重建不良,≥200个/μL定义为免疫重建良好[4-5]。

通过门诊随访病例资料获得患者的基本信息及临床数据,包括性别、年龄、身高、体重、基线体重指数(body mass index,BMI)、民族、传播途径、职业、世界卫生组织(World Health Organization,WHO)分期、文化程度、婚姻状况、基线病毒载量基线病毒载量(baseline viral load,BVL)对数[Log10(BVL)]、基线CD4+T淋巴细胞计数、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、肌酐清除率(creatinine clearance,Ccr)、肝功能指标[ALT、AST、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎抗体(抗-HCV)]等指标。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 患者基本情况

2004—2019年门诊随访共1 123例,排除288例第24个月CD4+T淋巴细胞计数缺失的HIV感染者/AIDS患者,共纳入835例。各项指标的赋值情况见表1。各项基线指标情况见表2。

表1 各指标赋值情况

表2 各项基线指标的情况

2.2 单因素分析结果

根据第24个月的CD4+T淋巴细胞计数水平,免疫重建良好组(CD4+T淋巴细胞计数≥200个/μL)纳入645例,免疫重建不良组(CD4+T淋巴细胞计数<200个/μL)纳入190例。免疫重建良好组和免疫重建不良组之间的性别、BMI、基线Log10(BVL)是否≥4.76、基线CD4+T淋巴细胞计数是否≥200个/μL、WHO分期、Hb、Ccr、ALT等指标比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组基线各指标比较[n(%)]

2.3 多因素分析

根据第24个月的CD4+T淋巴细胞计数是否≥200个/μL为因变量,将单因素分析中有统计学意义的影响因素为自变量,将性别、基线BMI、Log10(BVL)是否≥4.76、基线CD4+T淋巴细胞计数是否≥200个/μL、WHO分期、HB、Ccr、ALT进行二元logistic回归分析,结果显示,性别、基线BMI、Log10(BVL)是否≥4.76、基线CD4+T淋巴细胞计数是否≥200个/μL是影响预后的独立危险因素(P<0.05),见表4。

表4 基线情况对免疫功能重建影响的多因素分析结果

3 讨 论

1981年,一篇文献简要描述了洛杉矶同性恋男性中的5例肺孢子虫肺炎病例,这个案例后来被作为AIDS的首次正式记载[6]。HAART是目前HIV感染者/AIDS患者主要的治疗方法,早期进行HAART可以维持HIV感染者/AIDS患者正常的生长发育和智力发展,修复其受损的免疫系统及神经系统功能。HAART的作用机制是通过降低HIV感染者/AIDS患者体内的病毒载量,提高患者体内CD4+T淋巴细胞计数水平,从而降低感染的发生,提高生存率[7]。随着HAART的广泛普及,目前虽然暂时无法根除HIV感染者/AIDS患者体内的病毒,但是能够使HIV感染者/AIDS患者的病毒载量下降到无法检测的程度,免疫功能获得不同程度的恢复,从而使HIV感染者/AIDS患者的致死率下降,生活质量得到提高[8]。然而,在某些患者中,抗病毒治疗之后即使维持长期的病毒学抑制,仍无法恢复其CD4+T淋巴细胞计数,这些患者被称为免疫无应答者,这种现象被称为免疫重建不良[9]。

在HIV感染者/AIDS患者中开始HAART后的免疫功能重建成功会直接影响患者的长期预后。研究表明,免疫应答者0.5年和1年的CD4+T淋巴细胞计数增长明显高于免疫非应答者和免疫不充分应答者,早期开始HAART可以使免疫重建失败概率下降[5]。BELLO等[10]的研究结果显示,与HAART后10年内没有得到病毒学抑制的患者比较,持续的病毒学抑制患者在HIV感染的早期就开始了抗病毒治疗。PAULA等[11]研究发现,HIV感染早期启动HAART可以减轻全身炎症反应,这可能是早期抗病毒治疗影响预后的其中一个原因。免疫重建不良的影响因素较多,HIV感染者/AIDS患者经过抗病毒治疗后,CD4+T淋巴细胞计数会升高[12]。因此,抗病毒治疗对于AIDS患者的免疫功能恢复有决定作用,确诊的HIV感染者/AIDS患者应尽早开始抗病毒治疗。虽然免疫重建不良的机制仍不甚明了,但是很多研究表明其影响因素较多,包括基线CD4+T淋巴细胞计数、高基线病毒载量、高龄、性别、WHO分期、基线BMI、合并乙型肝炎或丙型肝炎等。

本研究发现,基线CD4+T淋巴细胞计数是否≥200个/μL是影响HIV感染者/AIDS患者免疫功能重建的独立危险因素。ROUL等[13]提出,较高的基线CD4+T淋巴细胞计数与HAART后CD4+T淋巴细胞计数恢复相关。MOHAMAD等[14]研究结果显示,较高的基线CD4+T淋巴细胞计数是免疫学和病毒学反应的阳性预测因子。有研究显示,不同免疫状态下开始抗病毒治疗对HIV感染者/AIDS患者免疫重建的影响不同,对于基线CD4+T淋巴细胞计数≥500个/μL的患者,其在抗病毒治疗后6、12、18、24的CD4+T淋巴细胞计数均值高于其他患者[15]。可能由于基线免疫功能较好的患者胸腺功能较好,所以抗病毒治疗后免疫激活可产生较多CD4+T淋巴细胞[16]。

研究显示,高基线病毒载量会影响HIV感染者/AIDS患者的免疫恢复[17-18]。JIHED等[19]发现了HIV感染者/AIDS患者在HAART后可能有不同程度的免疫功能重建,基线病毒载量和免疫激活决定了HIV感染者接受HAART后的免疫重建程度。高基线病毒载量提示免疫功能已受较大损伤,这与基线CD4+T淋巴细胞计数影响免疫功能重建的结论如出一辙。

本研究结果提示,性别因素也是免疫恢复的独立危险因素,这可能与女性对于抗病毒治疗及随访依从性较好有关[20],提示抗病毒治疗依从性的重要性,医生在平时的接诊过程中要加强对患者依从性的宣传教育。

LI等[21]的一项队列研究发现,较高的基线BMI是免疫重建良好的一个预测因子,可能是因为较高的BMI在一定程度上有助于药物代谢。HAN等[22]也发现高基线BMI与抗病毒治疗后CD4+T淋巴细胞计数增加有关。本研究结果显示,基线BMI≥25 kg/m2的HIV感染者/AIDS患者中,免疫功能重建良好者的占比更高,提示在启动抗病毒治疗之前改善患者的营养状况非常重要,保持患者体重轻度的超重有利于其免疫功能重建。

其他另有因素与免疫重建相关。CHEN等[23]的研究结果显示,尽管HAART后可达到病毒学抑制,但高龄可能对长期CD4+T淋巴细胞计数恢复产生较大影响。大多数针对老年人(≥50岁)的研究表明,老年人CD4+T淋巴细胞计数恢复较慢,但病毒学抑制效果较好。≥50岁成年人的致死率更高、疾病进展更快,特别是在抗病毒治疗开始后的第1年[24]。另外,刘树龙等[25]研究发现,WHO分期是影响免疫重建的因素。男男性行为人群AIDS患者早期治疗更有利于免疫功能恢复,因此AIDS患者一旦确诊,即应开始抗病毒治疗。而目前“晚发现、晚诊断”现象仍普遍存在,扩大筛查、提高检测覆盖率是控制疾病传播的必要措施。AIDS患者合并感染乙型肝炎病毒(HBV)后,CD4+T细胞数量的下降更明显,致HIVRNA、HBVDNA高载量,加速了HIV病情进展。这些研究的结论与本研究有差异,可能是与纳入不同年龄、性别、地区患者的因素有关,也有可能是由于样本量不同导致结果存在差异。

本研究也存在一定局限性。本研究的病例均来源于单中心,回顾性研究存在部分数据缺失,某些影响预后的相关指标可能未纳入研究,本研究的结果还有待于开展大样本、多中心的研究进一步验证。此外,本研究纳入的患者孕产妇较少,孕产妇HAART的比例是妇女发展纲要的一个重要考核指标,所以不容小觑。研究发现,若在孕前就发现并且治疗HIV感染,对提高AIDS母婴阻断有重要意义[26-27]。

综上所述,性别、基线BMI、基线Log10(BVL)和基线CD4+T淋巴细胞计数是HIV感染者/AIDS患者免疫功能重建的独立影响因素,提示对于HIV感染者/AIDS患者要采取“发现即治疗”的策略,在基线病毒载量较低、基线CD4+T淋巴细胞计数较高时启动HAART,有利于患者的免疫功能重建,同时改善患者的营养状况[28]和加强抗病毒治疗的依从性教育也非常重要。