联合卡瑞利珠单抗和仑伐替尼的肝动脉灌注化疗与肝动脉化疗栓塞对不可切除肝细胞癌的疗效对比*

陶 杰,史政荣

(重庆医科大学附属第一医院肝胆外科,重庆 400016)

肝癌是全球范围内发病率第六、病死率第三的恶性肿瘤[1],其中85%～90%为肝细胞癌,且大部分患者确诊时已是中晚期,失去了根治性治疗的机会,预后不佳[2]。肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)已成为不能手术切除肝细胞癌患者的首选治疗方法,但其远期疗效并不理想[3],原因之一为肿瘤坏死后缺氧加剧,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)分泌增加,促进肿瘤血管生成[4]。目前,程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中显示出作为肝细胞癌二线治疗的良好临床活性,但单药治疗效果不佳[5]。抗VEGF疗法可抑制新生血管相关受体活性及相关细胞因子的分泌,从而阻断肿瘤新生血管生成,延缓肿瘤生长,并减少肿瘤及其微环境中VEGF介导的免疫抑制,增强免疫治疗及TACE的疗效[6]。已有研究证明,TACE联合靶向及免疫治疗对于巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)分期C期的肝细胞肝癌患者有良好的疗效[7]。因此,对于不可行根治性治疗的肝细胞肝癌,现多个指南及共识积极主张综合化和个体化的治疗[8-11]。同时,多项TACE联合靶向及免疫治疗不可切除的中晚期肝细胞癌的临床试验正在开展。

研究表明,局部化疗在TACE中有重要作用,但TACE的使用可能对这些患者有害[12]。与TACE相比,肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)更稳定和持久地向局部输送化疗药物,操作要求低[13-15],HAIC已成为TACE治疗失败或不适合TACE的晚期肝癌患者的替代治疗方案[16]。在大量不能切除的肝细胞癌患者中,使用改良FOLFOX方案(mFOLFOX:氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂)的HAIC疗效已被证实优于TACE[17-19]。另有研究发现,HAIC联合靶向及免疫治疗可增加不可切除肝细胞肝癌患者的总体生存(overall survival,OS)时间[20-21]。然而,在不可切除的肝细胞癌中,HAIC联合免疫靶向和TACE联合免疫靶向如何选择存在争议。因此,本研究旨在比较联合卡瑞利珠单抗和仑伐替尼的HAIC与TACE治疗不可切除肝细胞癌的疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年7月1日至2022年3月31日于本院肝胆外科就诊的不可切除的41例肝细胞癌患者为研究对象。纳入标准:(1)依据欧洲肝脏研究协会(European association for the study of the liver,EASL)的标准确诊肝细胞癌[22];(2)肝细胞癌不适合手术切除或任何其他根治性疗法,且未进行局部或系统治疗;(3)美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group,ECOG)评分≤2分,Child-Pugh分级A或B级;(4)无严重心肺疾病。排除标准:(1)既往肝细胞癌治疗史;(2)严重的潜在心脏或肾脏疾病;(3)首次影像学评估数据缺失的患者;(4)使用HAIC和TACE联合治疗。研究对象均被告知TACE和HAIC、免疫治疗、靶向治疗过程的细节,以及其他可能的治疗选择(如全身化疗)。根据治疗方案不同分为TACE组(TACE联合卡瑞利珠单抗和仑伐替尼,n=20)和HAIC组(HACI联合卡瑞利珠单抗和仑伐替尼,n=21)。所有研究对象在治疗前签署治疗知情同意书,本研究符合《赫尔辛基宣言》的伦理准则,并通过医院伦理委员会批准(审批号:2022-K251)。

1.2 方法

1.2.1TACE组治疗方案

将雷替曲塞4 mg+多柔比星100 mg混合于9 mL水溶性造影剂和1 mL无菌注射用水中,并将混合物与10 mL碘油充分混合,制成乳剂,然后使用Seldinger法将导管插入肝癌的供血动脉中,并通过导管向动脉中注射乳剂,根据需要注射碘油及微球栓塞,取出留置导管和鞘管。后根据患者自身情况输注卡瑞利珠单抗200 mg(每21天1次),并口服仑伐替尼(每天1次,体重<60 kg每次口服8 mg,≥60 kg每次口服12 mg),每次随访根据患者情况进行调整剂量等。治疗每4周重复1次。

1.2.2HAIC组治疗方案

在透视的引导下,使用Seldinger法将导管置入肝癌的主要供血动脉中,必要时用线圈阻塞胃十二指肠动脉,将导管固定,另一端与动脉输液泵相连,灌注:奥沙利铂85 mg/m2,2 h内灌注完毕;亚叶酸钙400 mg/m2,2 h灌注完毕;5-氟尿嘧啶400 mg/m2,静脉推注;5-氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注,后2 400 mg/m2连续灌注46 h(mFOLFOX方案)。化疗完成后,取出留置导管和鞘管。免疫治疗及靶向治疗方案同TACE组。治疗每3～4周重复1次。当疾病进展、发生无法耐受的不良反应、患者适合其他治疗方法时,终止研究。

1.2.3随访与评估

随访于2022年5月31日结束。每4周行1次增强CT。在每个治疗期间进行血液检测,包括肝功能和血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)。对于肿瘤缩小到可切除大小的患者,根据患者的意愿和多学科团队的讨论结果确定下一次治疗方案。

放射科医师根据实体肿瘤反应评估标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)[23],盲法评价肿瘤反应。疾病控制率定义为完全缓解、部分缓解、疾病稳定的患者比例。客观缓解率定义为完全缓解、部分缓解的患者比例。无进展生存(progression-free survival,PFS)时间定义为开始治疗至疾病进展或死亡的时间,OS时间定义为患者从入组到任何原因导致死亡的时间。根据不良事件通用术语标准(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)4.0对毒性进行分级。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组一般资料比较

两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

2.2 两组治疗情况比较

HAIC组接受介入治疗的次数为2～6次,平均(4.00±1.52)次,多于TACE组的1～6次[平均(2.95±1.23)次],差异有统计学意义(P=0.034)。与TACE组比较,HAIC组接受免疫治疗频率更高[(4.33±2.31)次vs.(3.04±2.90)次,P=0.096],治疗后接受手术切除的患者数量更多(4例vs.2例,P=0.706),但差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 两组疗效比较

两组疾病控制率比较,差异无统计学意义(P>0.05),但HAIC组客观缓解率明显高于TACE组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。HAIC组和TACE组中位PFS分别为5、3个月(P=0.027),两组中位OS分别为10、6个月(P=0.144),见图1。

A:PFS率;B:OS率。图1 生存曲线图

表2 两组疗效比较[n(%)]

HAIC组肝细胞癌伴门静脉癌栓者共9例,其中完全缓解1例,部分缓解3例,疾病稳定5例;TACE组肝细胞癌伴门静脉癌栓者9例,其中部分缓解1例,疾病稳定6例,疾病进展2例;两组疾病控制率(P=0.471)、客观缓解率(P=0.294)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

HAIC组巨块型肝癌(肿瘤最大直径>10 cm)9例,其中部分缓解5例,疾病稳定3例,疾病进展1例;TACE组巨块型肝癌10例,其中部分缓解1例,疾病稳定9例;两组疾病控制率(P=0.474)、客观缓解率(P=0.057)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 两组不良事件发生情况比较

两组未发生3～4级不良事件,无治疗相关死亡,所有并发症均得到成功控制,见表3。

表3 两组不良事件发生情况比较(n)

3 讨 论

本研究发现,使用mFOLFOX进行HAIC联合卡瑞利珠单抗和仑伐替尼对比TACE联合卡瑞利珠单抗和仑伐替尼治疗不可切除的肝细胞癌,虽然安全性无明显差异,但疗效更好。其可能由下列两个因素解释。(1)HAIC组能持续多次输注化疗药,维持化疗药物的高组织浓度[24]。相比之下,TACE组中化疗药物用量少,且栓塞治疗次数受限[25-26]。因此,HAIC组可接受治疗次数更多,效果更佳。一项观察性队列研究显示,接受HAIC-mFOLFOX治疗的晚期肝细胞癌患者在肿瘤反应、生存益处和耐受性方面明显优于接受TACE作为初始治疗的患者[13],且已知氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂方案在治疗晚期肝细胞癌方面有良好的疗效[27]。(2)TACE引起的肿瘤微环境中的缺氧可能导致TACE后肿瘤的进展[28-30],而HAIC避免了栓塞相关的不良反应及风险。但本研究两组不良反应发生情况比较无差异,考虑与样本量较少有关。

本研究采用RECIST代替改良的RECIST来评估肿瘤反应,因为TACE后的CT反应评估可能会被碘油的存在所混淆。其次,TACE组使用含雷替曲塞的化疗方案,是因为研究发现TACE中含雷替曲塞的化疗方案较含氟尿嘧啶的化疗方案效果更好[31],而本研究HAIC组疗效较TACE组更好,说明两者间的差异不是因为化疗药物引起的。有研究表明,与TACE治疗比较,HAIC治疗肝细胞癌合并门静脉主干癌栓患者可以明显改善OS,更好地控制肿瘤进展[32]。其次,对于巨块型肝癌,既往研究报道使用mFOLFOX进行HAIC治疗可以表现出较TACE更明显优势的治疗反应[17]。但本研究结果发现,两组肝细胞癌伴门静脉癌栓和巨块型肝癌患者的疾病控制率、客观缓解率比较,差异无统计学意义(P>0.05),出现上述结果的原因可能是本研究样本量过少。

综上所述,与TACE联合卡瑞利珠单抗和仑伐替尼比较,HAIC联合卡瑞利珠单抗和仑伐替尼可提高不可切除肝细胞癌的客观缓解率,改善PFS,基于其杜绝了TACE相关不良反应及肿瘤发展的风险,可能更具有实用性。但本研究仍有一些局限性:(1)样本量少,可能不足以确定研究组的重要性;(2)RECIST无法全面评估患者的治疗反应,缺乏生活质量的评估。后续仍需进行多中心、大样本量的研究验证。