茯苓四逆汤治疗脓毒症心肌病的临床疗效研究*

曾圆圆 黄壑霏 彭晓洪 黄亚秀 黄永莲 陈冬杰 王 评△

［1.北京中医药大学深圳医院（龙岗），广东 深圳 518172；2.北京中医药大学，北京 100029］

脓毒症是机体对感染的失控性反应而出现危及生命器官功能障碍的临床综合征，是重症监护病房（ICU）的常见病，死亡率达30%～70%［1］。心肌损伤是脓毒症常见致死性并发症，约40%～60%脓毒症患者继发心肌损伤，其中约7%的心肌损伤患者并发严重心功能障碍，死亡率高达70%～90%［2］。早期诊断及治疗对改善患者预后具有重要意义。目前西医对脓毒症心肌病采取的抗感染、液体复苏、强心、利尿等措施对患者预后改善尚不明确［3］，病死率仍居高不下。中医药在脓毒症治疗领域有自身特色及优势。动物实验证实［4-5］，温阳活血中药能调节脓毒症大鼠免疫功能、抑制炎症反应、减轻心肌损伤。临床亦发现［6］，温阳通下类中药对严重脓毒症患者具有较好治疗作用。基于温阳益气利水治则，本研究观察茯苓四逆汤对脓毒症心肌病患者的治疗作用，为中医药治疗脓毒症提供理论依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）诊断标准：脓毒症诊断标准符合2016 年SSC 指南中脓毒症诊断标准［1，7］。脓毒症心肌病诊断标准：脓毒症病史；LVEF＜0.55；伴左或右心室扩张；cTnI＞0.03 ng/mL；脓毒症病情控制后，心排血量、LVEF等心功能指标可恢复正常，即具有可逆性。中医辨证标准参照文献［8］中心肺气虚证和（或）心肾阳虚证和（或）阳虚水泛证标准自行拟定：喘促、心悸、胸闷、气短、神疲乏力、畏寒肢冷、尿少、形体浮肿、腹胀，舌淡或淡暗或有齿痕。2）纳入标准：符合脓毒症心肌病诊断标准；中医辨证心肺气虚证和（或）心肾阳虚证和（或）阳虚水泛证；年龄18～80岁；患者或家属签署知情同意书。3）排除标准：住院时间不足3 d 者；严重心脏基础疾病史者；肿瘤晚期者；原发肝肾衰竭者；血液系统疾病者；免疫缺陷患者；妊娠及哺乳期妇女。

1.2 临床资料 选择北京中医药大学深圳医院（龙岗）ICU 病房2021 年1 月至2022 年12 月收治的脓毒症心肌病患者80例。按随机数字表法分为两组各40例。治疗组男性21 例，女性19 例；平均年龄（57.45±9.46）岁；发病时间（6.26±2.51）h；急性生理及慢性健康评分（APACHEⅡ）为（28.54±8.61）分；序贯性脏器衰竭评分（SOFA）（9.29±2.33）分。对照组男性22例，女性18例；平均年龄（58.63±9.57）岁；发病时间（6.48±2.37）h；APACHE Ⅱ评分（28.43±8.56）分；SOFA 评分（9.37±2.43）分。两组临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 两组均参照2016 年SSC 脓毒症指南规范化治疗，包括积极补液，早期应用抗生素，寻找及去除感染灶，脏器功能支持，使用血管活性药，营养支持，镇痛镇静，必要时机械通气、血液净化等。治疗组在常规治疗基础上联用茯苓四逆汤治疗。组成：茯苓30 g，干姜12 g，人参10 g，制附子12 g，炙甘草15 g。所有药物由本院药剂科煎煮提供。制附子先煎30 min，余药加水浸泡30 min，制附子先煎完成后余药加入继煎，武火熬开，沸腾后浓缩成200 mL。每日1 剂，口服或鼻饲，每日3次，连服8 d。

1.4 观察指标 1）病情评估。治疗前、治疗后第1、3、7 日对比两组APACHEⅡ评分、SOFA 评分；记录两组28 d 死亡率、死亡患者的生存时间、ICU 住院时间。2）血清相关指标检测。治疗前、治疗后第1、3、7 日晨起取肘静脉血，采用ELISA 法检测肌钙蛋白I（cTnI）、N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP），放射免疫分析法检测心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP），操作严格按照试剂盒（cTnI、NT-proBNP 试剂盒由上海酶联生物科技有限公司生产，H-FABP 试剂盒由上海钰博生物科技有限公司生产）说明书进行。3）心脏彩超测定。治疗后第1、7 日采用便携式彩超机（中国迈瑞，M9 型）测定患者左心室射血分数（LVEF）、左心室收缩末期内径（LVEDs）、左心室舒张末期直径（LVIDd）、E峰、A峰、E/A比值。

1.5 统计学处理 应用SPSS20.0 统计软件。计量资料以（±s）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以“n、%”表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组转归情况 治疗组28 d 死亡率30.00%（12/40），对照组为40.00%（16/40），差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组死亡患者的存活时间（14.25±6.32）d，高于对照组（8.25±3.32）d（P＜0.01）；治疗组ICU 住院时间（10.35±7.52）d，短于对照组（19.64±11.57）d（P＜0.01）。

2.2 两组治疗前后APACHEⅡ、SOFA 评分比较 见表1。治疗后第1 日两组APACHEⅡ评分、SOFA 评分较治疗前无明显改变，治疗后第3、7 日两组APACHEⅡ评分、SOFA 评分均较治疗前下降（P＜0.05 或P＜0.01），治疗组较对照组降低更明显（P＜0.05 或P＜0.01）。

表1 两组治疗前后APACHEⅡ、SOFA评分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后APACHEⅡ、SOFA评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05，**P ＜0.01；与对照组同时间点比较，△P ＜0.05，△△P ＜0.01。下同。

组 别治疗组（n=40）对照组（n=40）SOFA 9.29±2.33 8.61±2.01 4.48±1.31**△2.67±0.86**△9.37±2.43 9.16±2.18 7.38±1.84*5.41±1.42*时间治疗前治疗1 d治疗3 d治疗7 d治疗前治疗1 d治疗3 d治疗7 d APACHEⅡ28.54±8.61 27.68±8.26 20.56±5.47**△15.74±3.25**△△28.43±8.56 28.16±8.52 25.33±6.48*22.47±4.59**

2.3 两组治疗前后血清生物标志物水平比较 见表2。治疗后两组H-FABP 水平持续下降（P＜0.05 或P＜0.01），治疗组较对照组下降更明显（P＜0.05）。两组血清cTnI、NT-proBNP 水平持续升高，治疗后第3 日达峰值后逐渐下降，治疗组同时间点血清cTnI、NT-proBNP水平均低于对照组（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 两组治疗前后血清生物标志物水平比较（±s）

表2 两组治疗前后血清生物标志物水平比较（±s）

组 别治疗组（n=40）对照组（n=40）时间治疗前治疗1 d治疗3 d治疗7 d治疗前治疗1 d治疗3 d治疗7 d H-FABP（ng/mL）36.43±6.32 16.66±4.27**△8.78±2.49**△4.55±1.74**△37.35±6.41 28.63±5.64*18.12±4.60**10.49±2.60**cTnI（ng/mL）0.13±0.06 0.88±0.34**△1.54±0.55**△0.09±0.04△0.14±0.07 1.41±0.46**2.06±0.73**0.53±0.12*NT-proBNP（pg/mL）1 431.58±456.64 2 156.49±655.76**△△3 067.81±766.82**△△873.83±251.66*△1 478.64±438.60 2 885.44±677.39**3 977.75±814.72**1 336.48±382.35

2.4 两组治疗前后心脏彩超指标比较 见表3。治疗后两组LVEF、E/A 比值均较治疗前升高（P＜0.05 或P＜0.01），治疗组升高更明显（P＜0.05）。治疗后两组LVIDd、LVEDs 均较治疗前下降（P＜0.05 或P＜0.01），治疗组下降更明显（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后心脏彩超指标比较（±s）

表3 两组治疗前后心脏彩超指标比较（±s）

组 别治疗组（n=40）对照组（n=40）时间治疗1 d治疗7 d治疗1 d治疗7 d LVEF（%）42.36±5.71 53.64±9.48**△42.54±5.56 47.43±7.17*LVIDd（mm）59.58±6.76 50.47±5.57**△59.33±6.65 54.71±6.24*LVEDs（mm）51.43±6.15 45.53±5.64*△51.55±6.24 49.61±6.17*E/A 0.92±0.16 1.23±0.08*△0.93±0.15 1.06±0.10*

3 讨 论

心脏是脓毒症常见受损靶器官之一，心肌损伤严重程度与脓毒症病死率呈显著正相关［9］，早期发现及治疗是提高此类患者存活率的关键。研究表明，脓毒症心肌病早期以心肌细胞亚结构改变为特点，其发现依赖于血清心肌生物标志物检测［10］。cTnI 是心肌损伤诊断的确定标志物，脓毒症心肌病发生4～6 h 后患者血cTnI已明显升高，并发心衰的升高尤其明显，cTnI是预测脓毒症患者死亡的可靠指标［11］。H-FABP是心脏独有的一种小分子蛋白，当心肌受损时迅速释放入血，血清水平在1～3 h升高，4～8 h达峰值，12～24 h恢复正常，是超早期诊断心肌损伤的良好指标［12］。已证实，心肌损伤发生时血H-FABP升高早于cTnI出现，但维持时间短，两者结合较单一指标能够更早发现及持续评估心肌损伤程度［13］。NT-proBNP 是心功能损伤早期敏感标志物，有研究提示NT-proBNP 水平升高是脓毒症患者死亡的独立危险因素［14］。本研究发现，脓毒症患者发病早期H-FABP已显著上升，早于cTnI、NT-proBNP 表达，短期内降至正常，cTnI、NT-proBNP升高稍延后，3 d 达峰值后下降，提示心肌损伤超早期H-FABP 敏感性高，而cTnI、NT-proBNP 波动反映了心肌损伤进展及药物干预后损伤减轻的过程。

心脏超声是传统评估心脏功能的有效检测方法，LVEF 被认为是脓毒症心肌功能障碍诊断的主要指标［15］。研究证实［16］，脓毒症心肌病患者早期LVEF、E/A 比值普遍降低，表明心室收缩、舒张功能存在不同程度障碍。脓毒性心肌病常见心脏扩大，超声显示LVEDs、LVIDd 增大，随着心功能恢复，LVEDs、LVIDd则相应降低［17-18］。本研究发现，脓毒症心肌病患者LVEF、E/A 比值下降，LVEDs、LVIDd 明显增大，随着治疗后血清心肌生物标志物下降，上述指标得到不同程度改善。有研究认为［19］，血清心肌生物标志物结合心脏彩超对脓毒症心肌病诊断及预后评估具有高度可靠性。APACHEⅡ评分、SOFA 评分是目前反映器官衰竭及病情严重程度的良好指标，在脓毒症诊断及预后判断中广为应用。本研究将H-FABP、NT-proBNP、cTnI与LVEF、E/A、LVEDs、LVIDd 等超声指标及APACHEⅡ评分、SOFA评分相结合分析评价心肌损伤程度及药物干预效果。

脓毒症属于中医学“高热”“厥证”等范畴，传统认为基本病机为正虚毒损、气机失调，治疗以清热解毒类方为主。然而脓毒症患者早期高热时死亡少见，多数死于中后期休克、脏器衰竭等阳气衰微时。《伤寒论》云“少阴之为病，脉微细，但欲寐也”“少阴病，恶寒，身蜷而利，手足逆冷者，不治”。而脓毒症心肌病多以“喘促、浮肿、肢冷、脉微细”等少阴病证候多见，据此认为，脓毒症心肌病后期乃毒热伤阳，阳气耗竭，阳损及阴，水湿瘀血内停，以致变证迭起。《黄帝内经》云“阳气者，若天与日，失其所，则折寿而不彰”。《医理真传》云“人之所以立命者，在活一口气乎。气者阳也”。可见阳气对人体的重要性。《黄帝内经》又云“壮火食气……少火生气”。脓毒症初期高热，“壮火食气”，若不顾护阳气，阳气耗竭，阳不化气，阴血不生，痰浊水饮瘀血从生，壅滞经络，发为喘促、水肿等心衰证候。因此，脓毒症心肌病一旦发生，尽早予“益气回阳”中药治疗，以期截断病程。茯苓四逆汤具有温阳育阴、活血利水功效，切合病机。

茯苓四逆汤出自《伤寒论》，原方由茯苓、人参、附子、甘草、干姜5 味药组成。亦系四逆加人参汤加茯苓而成，为回阳救逆，益气化饮之剂，又称温阳利水，扶正救逆之剂。潘茜等［20］研究证实加味茯苓四逆汤联合西药治疗可显著改善心阳亏虚型慢性心力衰竭患者临床症状和中医证候，促进患者心脏功能的恢复，保护血管内皮细胞的功能，具有临床推广价值。一项茯苓四逆汤治疗慢性心力衰竭的系统评价显示［21］：茯苓四逆汤可显著改善无肝肾功能损伤的慢性心力衰竭患者的临床症状和心功能，可通过多个靶点和渠道发挥抗心力衰竭作用。

笔者前期相关动物实验研究证实［22］：茯苓四逆汤能显著减轻老年脓毒症大鼠心肌损伤，其作用机制与抑制炎症反应和免疫麻痹相关［4］。本研究进一步在临床中评价茯苓四逆汤治疗脓毒症心肌病患者疗效，研究结果表明，茯苓四逆汤治疗脓毒症心肌病患者疗效明显，能显著下调APACHEⅡ、SOFA 评分，缩短患者ICU 住院时间，延长死亡患者的存活时间。治疗组血清H-FABP、cTnI、NT-proBNP 水平及超声指标LVEF、E/A、LVEDs、LVIDd 的改善均优于对照组，提示茯苓四逆汤在减轻心肌损伤、改善心功能方面具有较好疗效。治疗组28 d 死亡率较对照组呈下降趋势，但无显著差异，可能与样本量偏少有关，对于茯苓四逆汤在缓解临床症状、改善心功能基础上，能否改善远期预后需要更大样本研究。茯苓四逆汤治疗脓毒症心肌病的作用机制也仍有待开展相关动物实验进一步验证。