苯达莫司汀联合利妥昔单抗方案治疗边缘区淋巴瘤疗效观察

林妹英,李志峰

(1.漳浦县医院内科,福建 漳州 363200;2.厦门大学附属第一医院血液科,福建 厦门 361000)

边缘区淋巴瘤是起源于边缘区B淋巴细胞的淋巴瘤,利妥昔单抗为边缘区淋巴瘤临床治疗常用药物,但临床实践证实利妥昔单抗单用疗效欠佳;探究可进一步改善边缘区淋巴瘤患者预后的治疗方案十分重要[1]。凋亡相关蛋白因子受体(FasL)作为可溶性凋亡相关蛋白因子(sFas)特异性配体,二者特异性结合可诱导机体细胞凋亡;已有研究证实FasL、sFas异常表达与肿瘤疾病发生有关[2]。张红柏等[2]报道显示,非霍奇金淋巴瘤患者血清FasL、sFas水平升高,这说明对淋巴瘤诊治有一定意义。本研究以R-CHOP方案为对照,探究联合苯达莫司汀治疗边缘区淋巴瘤的可行性,本研究初步分析苯达莫司汀、利妥昔单抗联合方案对血清FasL、sFas水平的影响。

1 资料与方法

1.1 基线资料

选取我院2020年1月至2022年2月收治的50例边缘区淋巴瘤患者,以治疗方案不同分为联合组(25例)、对照组(25例)。对照组:男14例,女11例,年龄37～54岁,平均(45.33±3.75)岁;病程0.5～6个月,平均(3.14±1.08)个月;病理类型:脾边缘区淋巴瘤1例(4.00%),结边缘区淋巴瘤5例(20.00%),结外边缘区淋巴瘤19例(76.00%);瘤体最长径:<7.5 mm 17例(68.00%),≥7.5 mm 8例(32.00%);ECOG评分:0分7例(28.00%),1分12例(48.00%),2分2例(8.00%),3分4例(16.00%);Ann Arbor分期:Ⅰ期5例(20.00%),Ⅱ期10例(40.00%),Ⅲ期3例(12.00%),Ⅳ期7例(28.00%);B症状情况:伴B症状6例(24.00%),不伴B症状19例(76.00%);国际预后指数:低危12例(48.00%),低中危8例(32.00%),中高危4例(16.00%),高危1例(4.00%)。联合组:男12例,女13例,年龄38～53岁,平均(44.92±3.22)岁;病程1～6个月,平均(3.47±1.21)个月;病理类型:脾边缘区淋巴瘤2例(8.00%),结边缘区淋巴瘤4例(16.00%),结外边缘区淋巴瘤19例(76.00%);瘤体最长径:<7.5 mm 15例(60.00%),≥7.5 mm 10例(40.00%);ECOG评分:0分5例(20.00%),1分13例(52.00%),2分3例(12.00%),3分4例(16.00%);Ann Arbor分期:Ⅰ期4例(16.00%),Ⅱ期9例(36.00%),Ⅲ期3例(12.00%),Ⅳ期9例(36.00%);B症状情况:伴B症状8例(32.00%),不伴B症状17例(68.00%);国际预后指数:低危11例(44.00%),低中危10例(40.00%),中高危2例(8.00%),高危2例(8.00%)。两组基线资料均衡可比(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准:(1)经病理学诊断确诊为边缘区淋巴瘤;(2)初次接受治疗;(3)预计生存期>6个月;(4)Karnofsky评分(KPS评分)>60分。

排除标准:(1)存在器质性心脏疾病;(2)伴有免疫系统严重疾病;(3)中枢神经系统恶性淋巴瘤;(4)存在重要脏器病变;(5)对本研究所用药物不耐受或不配合本研究方案;(6)存在神志异常疾病。

1.3 方法

1.3.1对照组

给予R-CHOP方案:利妥昔单抗第1d:375mg/m2缓慢静滴;第2d:环磷酰胺750mg/m2静滴,长春新碱1.4mg/m2静脉注射,阿霉素50mg/m2静滴;第2～6d:口服100 mg泼尼松,4周为1个治疗周期。

1.3.2联合组

给予苯达莫司汀联合利妥昔单抗方案,给予90mg/m2苯达莫司汀,30min～1h内滴注完成,第1～2d,4周为1个治疗周期。

1.4 观察评价

(1)治疗6个周期后比较两组近期疗效[3]:进展:目标病灶体积增大>20%;稳定:目标病灶体积增大≤20%或减小<10%;部分缓解:目标病灶体积减小≥30%,PET-CT阳性;完全缓解:肿瘤病灶消失,目标病灶体积减小≥30%或淋巴结长轴<10mm,PET-CT为阴性;将完全缓解、部分缓解计入总有效。

(2)分别于治疗前、治疗6个周期后采集两组4mL空腹肘静脉血,抗凝处理后离心(3500mL/min,10min),留取上清液,检测并比较两组病情相关指标,采用酶联免疫法测定血清血管内皮生长因子(VEGF)、胸腺嘧啶脱氧核苷激酶-1(TK-1)水平,采用全自动生化免疫分析仪(厂家:德国罗氏公司,型号:Cobas 8000),以化学发光法测定血清糖类抗原199(CA199)水平,以微粒子酶免疫分析法检测血清β2-微球蛋白(β2-MG)水平。

(3)分别于治疗前后检测并比较两组凋亡因子,以酶联免疫吸附法检测血清FasL、sFas水平。

(4)采用KPS评分于治疗前、治疗6个周期后评估两组健康功能状态,计分0～100分,分值越高说明健康状况越好,分为状态良好(>70分)、半依赖级(50～70分)、依赖级(<50分)。

(5)比较两组脱发、恶心、呕吐、腹泻、血小板减少等不良反应。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

联合组(88.00%)总有效率高于对照组(60.00%)(P<0.05)。见表1。

表1 两组近期疗效比较[n(%)]

2.2 两组血清病情相关指标水平比较

6个周期后联合组血清TK-1、VEGF、β2-MG、CA199水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组血清病情相关指标水平比较

2.3 治疗前后两组血清凋亡因子水平比较

6个周期后两组血清FasL、sFas水平均较治疗前降低,且联合组血清FasL、sFas水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组血清凋亡因子水平比较

2.4 两组健康功能状态比较

6个周期后两组健康功能状态比较,联合组优于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组KPS评分状况比较[n(%)]

2.5 两组不良反应发生率比较

两组不良反应总发生率比较无统计学差异(P>0.05)。见表5。

表5 不良反应发生率[n(%)]

3 讨论

本研究联合组总有效率高于对照组,表明利妥昔单抗联合苯达莫司汀有利于提高边缘区淋巴瘤治疗效果,分析其作用机制在于:利妥昔单抗为边缘区淋巴瘤治疗常用抗肿瘤药物。边缘区淋巴瘤患者多存在CD20抗原表达,利妥昔单抗与B淋巴细胞上CD20抗原特异性结合,介导补体、抗体依赖的细胞毒作用,同时提升化疗药物敏感性,有助于淋巴瘤细胞溶解、凋亡,并抑制肿瘤细胞增殖[4]。苯达莫司汀为双功能基烷化剂,兼具抗代谢和烷化剂作用,有研究表明,苯达莫司汀可用于血液系统肿瘤,在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中发挥重要作用[5]。苯达莫司汀从多方面诱导细胞凋亡,其主要作用机制一方面在于诱导类似DNA碱基进行切除修复的独特机制;另一方面通过干扰细胞有丝分裂,调控细胞周期点,进而发挥边缘区淋巴瘤治疗作用[6-7]。

本研究治疗6个周期后联合组血清TK-1、VEGF水平低于对照组(P<0.05),TK-1和VEGF均可反映肿瘤发生、进展状况,说明利妥昔单抗联合苯达莫司汀治疗有利于减慢细胞增殖,进而控制病情。TK-1参与调控细胞周期,在嘧啶合成过程中发挥关键激酶作用,其水平与DNA合成量联系密切,边缘区淋巴瘤病情进展过程中肿瘤细胞异常增殖,DNA合成增多,TK-1大量释放至血液,故水平升高;TK-1应用于病情监测可反映肿瘤细胞增殖状况。VEGF具有促血管生成、提升血管通透性作用,在恶性肿瘤中多高度表达,有报道指出,VEGF参与降解纤维蛋白和基底膜,促血管细胞有丝分裂;VEGF在边缘区淋巴瘤患者机体内呈较高水平表达,可促进淋巴血管形成,增加血管渗透[8]。β2-MG可反映肿瘤增殖活性,其水平升高提示高肿瘤负荷;CA199对检测肿瘤发生具有较高敏感度、特异度。苯达莫司汀联合利妥昔单抗方案可协同发挥抗肿瘤作用,抑制肿瘤增殖,提高肿瘤控制效果,进而降低血清β2-MG、CA199表达;可见通过检测血清TK-1、VEGF、β2-MG、CA199水平可评估边缘区淋巴瘤患者预后[9]。边缘区淋巴瘤的淋巴细胞恶性增殖,细胞凋亡异常,FasL、sFas异常高水平表达,本研究治疗6个周期后联合组血清FasL、sFas水平低于对照组(P<0.05),表明联合苯达莫司汀有助于改善细胞代谢,可能与苯达莫司汀的抗代谢作用有关。FasL、sFas特异性结合于细胞表面,是细胞凋亡过程的重要因子,通过相关结构域蛋白的呈递作用聚集FADD蛋白,FADD蛋白通过N端的死亡效应结构域传递凋亡信号,激活Caspase家族蛋白,完成细胞凋亡。联合组健康功能状态较好,且两组不良反应发生率无明显差异,耐受良好,具有一定安全性,考虑原因可能为苯达莫司汀可使肿瘤细胞DNA单双链交联,抑制其DNA合成,进而达到抗肿瘤作用。利妥昔单抗介导细胞毒性作用促使肿瘤细胞凋亡,二者联合通过多种机制协同发挥抗肿瘤作用,进一步提高边缘区淋巴瘤治疗效果,为临床改善患者预后提供参考,但本研究样本量较小,有待临床多中心选取大样本进一步验证临床应用效果。

综上所述,苯达莫司汀联合利妥昔单抗方案应用于边缘区淋巴瘤的疗效显著,可有效改善病情,调节凋亡因子水平,提高健康功能状态,且具有一定安全性。