经导管二尖瓣置换技术难点概述

尚小珂 虞奇峰 杨洁琰 王雪丽 陈松 孙明 吴春林 张雄 王美莹 张长东 柳梅 董念国

随着社会经济发展和人口老龄化，瓣膜性心脏病的发病率明显增加。二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是最常见的心脏瓣膜疾病之一［1-2］，多种心脏疾病或退行性病变可导致MR。研究显示，65岁以上的老年人群发病率占首位的瓣膜病类型是MR［3］，MR发病率是主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）的5倍以上［4］。据估测，我国重度MR患者约550万，需干预治疗的MR患者约750 万［5］。

至今，对于原发性的MR，通过外科手术进行瓣膜修复或置换依旧是首选的治疗方式。然而很多MR患者因高龄、并发症等原因，无法耐受外科手术。欧洲数据显示此类患者的外科手术成功率仅50%，重度MR患者的成功率更是低至16%［6］。同样在美国仅有2%的MR患者可进行外科治疗，49%的患者因手术风险过高未手术，其余患者未到医院就诊［7］。据预测，在中国大于65岁人群中重度MR发病率高达19.1%，超过66.7%的患者由于上述原因无法手术治疗，5年内死亡率高达50%［2，8］。

经过数十年的发展，经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）已证明经导管介入治疗心脏瓣膜病的可行性［9］。在TAVR成功的基础上，各种经导管概念正在被评估用以治疗其他瓣膜疾病，这也催生了介入技术在MR中的兴起和进步。MR的介入治疗包括经导管二尖瓣修复术（transcatheter mitral valve repair，TMVr）和经导管二尖瓣置换术（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）。与传统治疗方式比较，TMVR 患者创伤小、术后恢复快，可以使失去手术机会的高危MR 患者从中获益。随着技术的进步及器材的改进以及术者治疗经验的累积，其有望成为MR的一种新治疗选择［10］。

1 TMVR 的概况

数据显示，未经干预的中重度MR患者的1年和5年生存率分别是72.9%和39.9%［11］，而TMVR可以通过置入新的瓣膜来提供有价值的替代方案。根据置入方式的不同，TMVR可分为瓣中瓣（valve-in-valve，ViV）、环中瓣（valve-in-ring，ViR）、自体环中瓣（valve-in-mitral annular calcification，ViMAC）、自体瓣中瓣［12］。前3个技术主要依靠既往人工生物瓣的瓣环、成形环或自身钙化的二尖瓣环作为固定支撑，在人群中所占比例较小。自体瓣中瓣作为真正意义上的TMVR技术，是通过经血管或经心尖（transapical，TA）路径，将人工瓣膜锚定在病变的原生二尖瓣处，从而替代原生二尖瓣的生理功能，在置入正确的情况下，该人工瓣膜可以有效消除 MR［9，12］。

目前TMVR整体还处于早期阶段，患者使用人数也远不及TMVr［16］，但其未来适应证可能较TMVr更广，且远期衰败处理方法明确［17］。图1展示了国外TMVR产品的全球首次人体（FIM）置入时间，其中仅Tendyne（Abbott）于2020年获欧盟CE认证并上市销售，Intrepid（Medtronic）目前正在大规模临床试验中，而fortis（Edwards Lifesciences）、CardiAQ（Edwards Lifesciences）因临床效果、商业等因素处于停滞状态［1，4，18-19］。目前，国内的TMVR产品也在不断蓬勃发展，其中Mi-thos（纽脉医疗）、Mitrafix（以心医疗）、TruDelta（臻亿医疗）、微创心通的TMVR瓣膜自2021年以来陆续进入正式临床试验阶段，并都在快速推进中［20-23］。

图1 经导管二尖瓣置换产品全球首次人体置入时间轴Figure 1 First-in-human timeline for transcatheter mitral valve replacement

2 TMVR的技术难点

虽然早期使用TMVR的经验表明，解剖结构合适的患者可以持久有效地消除MR，且随访时患者的症状有显著改善［24-25］；但目前TMVR适应证筛选困难，对患者解剖结构的要求很高，报道的筛查失败率为60%～89%［24，26］。CHOICE-MI登记中，在解剖结构方面TMVR不合适的主要原因是左心室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction，LVOTO）风险高、左心室尺寸小、瓣环尺寸超出可用瓣膜的范围以及二尖瓣环钙化［24，27］。总体，二尖瓣具有较主动脉瓣更为复杂的解剖结构，因此TMVR面临着较TAVR更为严峻的临床问题及挑战。现有TMVR人工瓣膜虽已能基本满足临床需求，但仍不足以推广至所有中重度MR患者。

已知的TMVR路径方式有四种，可分为：经股静脉后穿刺房间隔（transfemoral，TF）、TA、经左心房顶、经颈动脉［28］。当前TMVR产品的路径方式以TA和TF为主。早期TMVR主要是TA置入，然而在TAVR中，TA的发病率和死亡率都很高［24］；且研究显示，TF和TA路径置入成功率相似，但前者发病率和死亡率略低［10］。因此，尽管TF路径存在挑战，但仍是未来 TMVR的发展趋势。

TMVR比TAVR面临更多的问题及挑战，其主要原因在于二尖瓣解剖结构更为复杂，评估难度更大，包括：瓣周漏、瓣膜锚定、LVOTO、瓣膜耐久性和输送系统路径与设计等。

2.1 瓣周漏

相比主动脉瓣置入位置结构，二尖瓣瓣环呈马鞍形，并非D形或圆形，且不在同一平面上，人工瓣膜置入后容易出现瓣周漏现象［12］。根据TAVR的经验，目前几乎所有的TMVR瓣膜均采用密封膜的方式来防止瓣周漏。但由于二尖瓣瓣环为马鞍形，为了能更好地贴合原有生理结构，减少瓣周漏的风险，许多公司将瓣膜设计成了马鞍形［如Tiara（NeoVasc）］见图2。可是相比于圆形，马鞍形瓣口在血流动力学方面的表现欠佳。因此，为了同时满足生理结构和血流动力学两方面的需求，Medtronic、纽脉医疗等公司选择了双支架结构，通过圆形内层支架保证有效的血流动力学。

图2 Tiara 瓣膜Figure 2 Tiara valve

Intrepid（Medtronic）瓣膜的外层瓣架相对柔软可以更好地与原生瓣瓣叶贴合，同时，径向过盈的设计以及致密裙边密封膜的使用，也进一步有效地防止了瓣周漏的发生。Mi-thos（纽脉医疗）见图3瓣膜采取的是外软内硬的双层镍钛自膨支架设计。与Intrepid瓣膜不同的是，其外层瓣架根据人体的病理解剖结构保留了D形的设计，更加符合二尖瓣的生理结构，可以与瓣环处更有效地贴合。同时，Mi-thos瓣膜心房侧采用了大伞盘密封膜设计以有效防止瓣周漏。目前，双层支架设计已逐渐成为主流，而左心房大伞盘设计也成为了瓣周漏通用的解决方法。

图3 Mi-thos 瓣膜Figure 3 Mi-thos valve

2.2 瓣膜锚定

相对于主动脉瓣，二尖瓣瓣环质地柔软，且会随着心动周期及疾病情况不断变化，无法给人工瓣膜提供足够的径向支撑力。且心室收缩产生的腔内压力大，人工瓣膜易受血流冲击而发生移动。而心室腔内的20余根腱索，结构复杂，也会在人工瓣膜置入和固定的时候产生干扰［12］。因此，在二尖瓣瓣环处准确放置人工瓣膜以及保证瓣膜置入后稳定不移位的难度较TAVR增加。TMVR瓣膜锚定的核心目标是保证瓣膜置入稳定和减少对二尖瓣损伤的同时，尽量降低置入操作难度。

目前在研的TMVR器械的锚定方式繁多，大致可分为：末端系绳［如Tendyne（Abbott）］、瓣环抓取［如Cardiovalve（Venus Medtech）］、瓣叶抓取［如Tiara（Neovasc）］、径向过盈［如 Intrepid（Medtronic）］、环状倒钩［如Navigate（NaviGate Cardiac Structures）］、心房锚定［如AltaValve（4C Medical Technologies）］、环中瓣锚定［如HighLife（HighLife SAS）、SAPIEN M3（Edwards Lifesciences）］等［29］。不一样锚定方式的优缺点也不一样，如径向过盈的锚定方式是通过将人工瓣膜撑在二尖瓣瓣环的位置以固定。该方式的置入操作相对简单，但原生的瓣叶及腱索结构会被挤压，从而失去原本的生理功能，还可能因为径向支撑力过大而导致压缩原本左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）的面积变小而造成LVOTO。因此，在产品设计中，大部分器械会同时选择多种锚定方式，进行优势与劣势的互补，以期达到更好的置入效果。Mi-thos（纽脉医疗）瓣膜通过心室面三层倒刺锚定结构及与原位瓣环的过盈配合，进行锚定和防止移位，同时也通过心室收口设计避免了LVOTO。TruDelta（臻亿医疗）见图4瓣膜与Tendyne（Abbott） 瓣膜，均采用了末端系绳的方式，将密封垫固定于心尖，并通过心尖拉索进行瓣膜的固定，防止瓣膜的移位。

图4 TruDelta 瓣膜Figure 4 TruDelta valve

2.3 LVOTO

目前的二尖瓣人工瓣膜置入后都存在一定程度的LVOTO风险，这是难以避免的并发症，也是目前关注最多的核心技术难点。LVOT是指左心室前叶和室间隔之间的区域，血液流经该区域通过主动脉瓣进入主动脉。二尖瓣心室面毗邻LVOT［12］，置入人工瓣膜后，会形成新的LVOT［30］。一般，新的LVOT会比原生LVOT在尺寸上大大减小，这种新的LVOT被描述为“neo-LVOT”［30］。图5分别从器械设计和心脏解剖结构的角度展示了人工瓣膜置入对流出道梗阻风险的不同影响［31］。目前常参照肥厚型心肌病中的界定标准，LVOTO定义为LVOT峰值压差≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），需要手术干预的LVOTO定义为LVOT峰值压差≥50 mmHg［32-33］。根据MVARC标准，neo-LVOT 面积在1.9 cm2及以下时，有较高的风险发生LVOTO。

随着临床试验的不断进行以及器械技术的不断优化，研究者从多方面不断改善LVOTO问题。在患者纳入方面，对于早期排除在外的患者采取多时相评估法以及收缩早期评估法评估neo-LVOT，使得患者纳入比例显著提升，如Intrepid（Medtronic）纳入率已经从早期的30%提升到接近55%［34］。在二尖瓣结构方面，针对前叶问题，可在换瓣前，通过二尖瓣前叶撕裂法（intentional laceration of the anterior mitral valve leaflet to prevent LVOT obstruction，LAMPOON）等方法对瓣叶进行切割来避免LVOTO［32］；针对左心室肥厚，可以通过酒精室间隔消融术等方法增大流出道面积，再进行瓣膜置换［17，35］。在器械优化方面，为了进一步降低瓣膜对心脏原本LOVT解剖结构的影响，出现了多种瓣膜设计，如Cardiovalve（Venus Medtech）瓣膜对心室侧的长度进行了缩短，避免了置入过长的二尖瓣人工瓣膜后容易导致出现LVOTO［12］；Mi-thos（纽脉医疗）瓣膜在心室侧采用了收口设计，同样也有效降低了LVOTO风险，提高了手术安全性。

2.4 瓣膜耐久性

瓣膜耐久性是决定二尖瓣置换瓣膜使用寿命的关键因素之一，目前大部分经导管瓣膜为生物瓣，主要是利用经过一定工艺处理的动物组织（如牛心包或猪心包）缝制而成。目前尚无TMVR二尖瓣器械长期耐久性数据，但有研究表明，外科二尖瓣生物瓣膜比外科主动脉瓣生物瓣膜更容易发生早期结构退化。而目前TAVR装置在前5年随访期表现出良好的耐用性，10年随访的数据有限［32］，具体效果有待跟进。MR人群由于发病年龄相对更低，TMVR耐久性较TAVR要求更高，因此对于二尖瓣瓣膜耐久性仍需持续关注与优化。

致使二尖瓣瓣膜易衰败的原因是复杂的。瓣膜结构角度，二尖瓣较主动脉瓣瓣环大、压力高［12］，所需置入的人工二尖瓣瓣膜普遍比主动脉瓣更大，在瓣膜的“低吊桥”设计的情况下，使得二尖瓣瓣膜更容易衰败。同时，二尖瓣心房面的血流慢，易形成血栓［12］，也影响瓣膜的耐久性。当前可以通过双支架结构［如Mi-thos（纽脉医疗）］、环中瓣［如HighLife（HighLife SAS）］的设计，避免出现瓣叶过大影响瓣叶耐久性的情况。

当前，高分子瓣膜、干瓣等一系列新瓣膜材料研究及处理技术的兴起，有望从瓣叶材质本身改进瓣膜的耐久性，具体结果还有待时间的见证。其中，微创心通的TMVR瓣膜采用的就是干瓣，目前正在推进临床［36］。干瓣采用特殊的甘油化处理技术以保持生物瓣叶的湿润完整，有别于传统生物瓣，其无需保存在戊二醛保存液中［37］。而高分子瓣膜是一种生物瓣膜替代品，通过分子排列设计，可以使高分子材料在模仿天然瓣膜组织特性的同时，更好地满足瓣膜置入的机械性能、生物相容性和血液相容性的要求，以延长瓣膜的使用寿命［38］。

2.5 输送系统与设计

不同于TMVr，现阶段上市和在研的TMVR产品中，TA路径是主要的研发方向，这主要是由于TF路径在手术操作和工程学设计上存在较大的挑战。TA路径具有通路与释放位置间距离较短的优势，同时也可保证同轴性，使瓣膜能够精准定位释放位置；但有研究认为，TA路径会引起出血和心肌损伤等一系列并发症，是TMVR中侵入性最大的路径方法，给该路径的选择带来了负面影响［39］。TF路径的侵入性小于TA，但由于人工二尖瓣瓣膜尺寸较大，导致TF瓣膜输送系统尺寸较大，难以保证在输送系统承载被压缩瓣膜的同时，完全避免损伤股静脉进入左心房。且经房间隔后输送系统需弯曲至一定角度以到达二尖瓣，长距离、灵活的调弯等性能对于输送系统的研发也提出了挑战；而TF输送系统大多需要多层输送管鞘来支持术者操作，操作也较TA路径更为复杂。因此，虽然TA路径可能会造成心尖肌肉感染，但相比于外科手术方式，该方式对于患者的创伤已被极大降低。在TF路径技术未完全实现突破进展前，TA路径仍可能会是TMVR的主流路径方式。

目前，Intrepid（Medtronic）在原本TA设计上增加了TF的设计，通过胶囊将人工瓣膜输送至二尖瓣瓣环处，第一代TF设计胶囊直径35 F，现已优化至29 F［17］，以降低血管损伤，更好地满足患者需求。在美国经导管心血管病治疗学术大会（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）2021、2022会议上汇报了该产品TF路径的早期可行性研究（Early Feasibility Study，EFS）结果，无论是30 d（30例）还是1年（14例）的随访，均无死亡及脑卒中事件发生，MR较基线显著改善，所有患者的残余反流都在轻度及以下，纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级和生活质量持续改善［19，40-41］。国内，据公开资料，纽脉医疗、以心医疗TF器械正在研发中，其他瓣膜公司等也在积极布局TF路径，这些振奋人心的研究也预示着未来MR治疗方式的改变。

3 小结

结构性心脏病是近年心血管疾病领域提出的一个新概念，2005年由德国法兰克福的Horst Sievert医师首先提出［42］。在过去十年中，结构性心脏病的诊断及治疗飞速发展，成为了当今心血管疾病领域的一大亮点。

二尖瓣疾病患者疾病的异质性高，瓣膜放置情况、输送路径等也会受个体影响。从置入物性能满足，到术者使用的便利性，研发人员在瓣叶材质的选择与处理、瓣膜支架的设计、瓣膜的开合方式、瓣膜的可回收性能、输送系统的环内同轴对准定位等多方面进行优化，不断改进，提供更多的瓣膜尺寸选择以适应不同的患者需求，简化输送系统的操作以减短术者的学习曲线。相信随着器械的不断完善及术者经验的积累，一系列创新设计的涌现，未来会有越来越多的患者得益于TMVR，并提升生活质量。

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