上海市9～14 岁女孩免费接种国产二价HPV 疫苗的可行性

吴强松，钮 登，刘景壹

宫颈癌是全球女性常见的第四大恶性肿瘤，其中约84%的新发病例和88%的死亡病例发生在资源较少的国家[1]。持续感染高危型人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）是导致宫颈癌的主要病因，其中两种高危型HPV (HPV16 和HPV18)共同导致70%～75%的宫颈癌和40%～60%的癌前病变[2-3]。接种HPV 疫苗是预防宫颈癌及癌前病变的重要措施之一[4]。世界卫生组织（WHO）于2020 年发布了“加速消除宫颈癌全球战略”，其中在2030 年实现“90%女孩在15 岁之前接种HPV疫苗”成为实现消除宫颈癌的关键措施之一[5]。截至2022 年3 月，全球已有117 个国家将HPV 疫苗列入该国免疫规划疫苗（占全球60%的国家，全球1/3 人口），至2022 年年底还将新增10 个国家[6]。

我国大陆HPV 疫苗于2016 年相继上市，至今尚未纳入国家免疫规划，而是以供受种者依自愿自费原则选择接种。本文将从宫颈癌的疾病负担、HPV 疫苗安全性、疫苗有效性、成本效益、政策支持等多方面探讨对上海市9～14 岁女孩免费接种国产二价HPV 疫苗的可行性。

1 宫颈癌疾病负担重

2018 年全球报告约57 万例宫颈癌患者，我国当年上报10.6 万例；全球报告的31.1 万例死亡病例中4.8 万例发生在我国[1]。近三十年来中国女性宫颈癌发病呈年轻化趋势，且发病率呈逐年上升趋势[7]。女性生殖道持续感染高危型HPV 是导致宫颈癌的主要原因之一。一项针对我国2000—2018年期间大陆女性高危型HPV 流行病学研究的Meta分析结果显示，我国女性高危型HPV 的总体感染率为19%，感染率最高的前5 个亚型分别是16、52、58、53 和18[8]；在宫颈癌患者中，我国东南地区女性高危型HPV 感染率高达94.4%，前5 个亚型分别是16、18、58、33 和53[8]。

2 HPV 疫苗安全有效

在国内上市的进口二价、四价和九价HPV 疫苗对HPV16/18 导致的宫颈高度癌前病变及癌的保护率可达98%～100%[9-10]。国产二价HPV 疫苗对18～45 岁中国女性的HPV16/18 相关宫颈癌保护效力为100%[11]。研究还显示，进口二价HPV 疫苗对其他型别HPV 所引起的宫颈高度癌前病变及癌、重度宫颈上皮内瘤样病变及癌分别有64.9%和93.2%的交叉保护效果[12]。此外，9～14 岁女孩接种2 剂次国产二价HPV 疫苗可获得与接种3 剂次相同的免疫效果[13]。

据WHO 关于HPV 疫苗的立场文件和现有证据表明，目前上市的HPV 疫苗安全性良好，不良反应与其他疫苗相似，大部分接种对象仅有轻微的不良反应，与疫苗可能相关的严重不良反应十分罕见[4]。国内多项监测数据也显示，HPV 疫苗具有良好的安全性，以一般反应和过敏性皮疹的异常反应为主，罕见严重异常反应[14-16]。

3 9～14 岁女孩为首要接种对象

WHO 关于HPV 疫苗的立场文件认为，对未发生性生活的女孩进行接种可获得最佳的预防效果[4]；尽管HPV 疫苗安全有效，但其对已经发生的感染无清除或治疗效果[17]，且随着接种年龄的增加保护效果呈降低趋势[18]。为此，全球18 个国家或地区出台的HPV 疫苗接种指南、推荐意见或专家共识等文件均推荐9～14 岁女孩为首要或常规接种人群，且其中16 部指南文件推荐在9～14 岁女孩中开展2 剂次接种[19]。我国2009 年的一项调查显示，城市地区10%的15～19 岁女孩在调查时已经性活跃，年轻女性首次性行为一般发生在17 岁[20]。为此，将9～14 岁女孩作为首要接种对象是合理且有必要的。

4 接种HPV 疫苗成本效益可观

全球大量的研究已证实，在青春期前的女孩中接种HPV 疫苗具有较好的成本效益[21]。模型显示，每五年进行一次HPV 筛查并接种疫苗是中国宫颈癌预防最具成本效益的策略[22]。疫苗接种成本一直被认为是 HPV 疫苗接种计划成本效益的关键决定因素[23]。国内上市使用的四种HPV 疫苗中，国产二价HPV 疫苗价格最低。为此，一项基于WHO 官网推荐的“人乳头瘤病毒疫苗建模与经济学评估快速界面”比较国内上市的四种HPV 疫苗后发现，应用国产二价HPV 疫苗对广东省适龄人群免费接种策略在成本效益、成本效果和效用三方面均具有最优的卫生经济学表现[24]。

5 HPV 疫苗供应稳步提升

目前国家药监局已批准了五款HPV 疫苗，分别是葛兰素史克的二价HPV 疫苗（2016 年8 月批准上市）、默沙东的四价（2017 年5 月批准上市）和九价HPV 疫苗（2018 年4 月批准上市）、万泰生物的国产二价HPV 疫苗（2019 年12 月30 日获批上市），以及沃森生物的国产二阶HPV 疫苗（2022年3 月22 日获批上市）。默沙东公司在接受采访时曾表示，该公司对中国HPV 疫苗供应量呈逐年增长态势，2021 年供应量较2020 年增加58%，至2022 年3 月已惠及我国2 190 万适龄女性。随着国产二价HPV 疫苗的上市，HPV 疫苗在我国的供应量稳步提升，人等苗现象明显改观，为助力实现“2030 年全球消除宫颈癌”的目标成为可能。

6 政策支持鼓励

由于宫颈癌和其他HPV 相关疾病是全球重要公共卫生问题，因此WHO 的立场文件建议将HPV 疫苗接种纳入国家免疫规划[4]。国家卫健委于2022 年4 月2 日印发了《国家卫生健康委关于贯彻2021—2030 年中国妇女儿童发展纲要的实施方案》，提出到2030 年，适龄妇女宫颈癌人群筛查率达到70%以上；普及妇女“两癌”防控知识，鼓励有条件的地区逐步开展适龄女孩HPV 疫苗免费接种，不断提高HPV 疫苗接种率。上海市的监测数据显示，2017—2019 年上海市9～45 岁女性HPV 疫苗首剂次和全程接种率极低，分别为4.2%和2.8%[14]。基于现阶段HPV 疫苗极低的接种率，只有实施9～14 岁免费接种HPV 疫苗才有可能在2030 年前实现15 岁以下女孩HPV 疫苗接种率达到90%以上的目标。近年来，先后有福建厦门、内蒙古鄂尔多斯、山东济南、江苏无锡、广东省和海南省等地为适龄女孩免费接种HPV 疫苗。

7 接种团队经验丰富

自2009 年起，上海市、区（县）两级疾病预防控制中心，以及辖区内各社区卫生服务中心预防接种门诊的接种团队，先后经历过H1N1疫苗、麻疹强化免疫、≥60 岁沪籍老年人免费接种23 价肺炎疫苗、托幼儿童流感疫苗、全人群新冠疫苗等群体接种活动。本市接种团队在群体接种疫苗订购、配送、项目宣传、活动接种对象排摸、群体接种和不良反应应急处置方面积累了丰富的工作经验。

综上所述，基于我国女性宫颈癌疾病负担重且呈年轻化趋势现状，接种HPV 疫苗是预防高危型HPV 病毒所致宫颈高度癌前病变及癌的最有效手段。上海市现有年轻女性HPV 疫苗的接种率极低，当前HPV 疫苗自愿自费接种模式难以达到“加速消除宫颈癌全球战略”中在2030 年前实现15 岁以下女孩HPV 疫苗接种率达到90%以上的目标。因此，综合WHO 的HPV 疫苗立场文件、《2021—2030 年中国妇女儿童发展纲要的实施方案》等文件的接种建议，以及国内部分省市免费接种HPV疫苗的工作经验，为上海市适龄女孩（9～14 岁）免费接种HPV 疫苗应是一项紧迫且可行的政府民生实事项目。基于二价国产HPV 疫苗同样具备良好的安全性和有效性，且9～14 岁女孩接种2 剂次国产二价HPV 疫苗可获得与接种3 剂次相同的免疫效果接种成本效益最佳，建议优先使用国产二价HPV 疫苗为本市9～14 岁女孩免费接种。