间苯三酚不同给药方案在冻融胚胎移植术患者中的临床应用

张美华，谢智菲，胡林芳

1.井冈山大学附属医院，江西 吉安 343000 ；2.瑞州医院，江西 高安 330800；3.泰和县妇幼保健院，江西 泰和 343700

冻融胚胎移植术是20 世纪80 年代早期出现的一种衍生技术，使得不孕患者超促排卵所获取的优质胚胎能够再次使用。冻融胚胎复苏周期相对于新鲜周期能够减轻患者的疼痛感并降低医疗成本［1-2］。但从近几十年来的临床应用来看，该技术的临床妊娠率依旧有很大的上升空间。临床研究［3］显示：移植胚胎的成活质量和患者子宫内膜的容受性是决定体外受精-胚胎移植成功与否的关键。过于频繁的宫缩会促使胚胎向宫颈或输卵管移动，增加妊娠失败的可能性；因此，通过改善患者的子宫内膜容受性是近几年来相关临床研究的热点之一。间苯三酚是一种亲肌性、非阿托品非罂粟碱类的纯平滑肌解痉药，直接作用于胃肠道和泌尿生殖道的平滑肌，解除其痉挛，只对收缩的平滑肌有明显的作用，对平滑肌的生理收缩没有影响，不干扰平滑肌正常的生理收缩节律和幅度，该药物有着长久的临床使用史，在妇女及儿童的解痉治疗中取得了可喜的成果。近年来间苯三酚在妇产科中也得到了广泛的应用，尤其是先兆流产、促进产程和宫腔镜检查中取得了显著的成效［4-6］，但临床上关于间苯三酚的使用方案还存在一定的争议。本研究将收治的60 例冻融胚胎移植术患者进行分组研究，以探讨间苯三酚不同给药模式的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年4 月至2022 年5 月井冈山大学附属医院、瑞州医院及泰和县妇幼保健院收治的60 例行冻融胚胎移植术的患者作为研究对象。观察组（n=30）年龄（32.1±1.7）岁，年龄范围29～36 岁；不孕时间（2.2±0.4）年，不孕时间范围1～4 年；身体质量指数（BMI）（21.1±2.7）kg/m2，BMI 范围16～24 kg/m2；内膜厚度（10.6±1.1）mm，内膜厚度范围8～12 mm；原发性不孕13 例、继发性不孕17 例。对照组（n=30）年龄（32.8±2.2）岁，年龄范围28～36 岁；不孕时间（2.4±0.3）年，不孕时间范围1～4 年；BMI（20.9±3.1）kg/m2，BMI 范围17～25 kg/m2；内膜厚度（10.9±1.4）mm，内膜厚度范围9～13 mm；原发性不孕12 例、继发性不孕18 例。两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经井冈山大学附属医院医学伦理委员会、瑞州医院医学伦理委员会及泰和县妇幼保健院医学伦理委员会批准。

1.2 纳排标准

（1）纳入标准：①年龄介于22～36 周岁；②子宫内膜厚度≥8 mm；③初次接受冻融胚胎移植术；④认知、交流及依从性良好；⑤对研究知情并自愿参与。（2）排除标准：①卵巢低反应及卵巢功能衰退者；②由于宫腔积液、子宫内膜息肉、子宫内膜异位症、先天性子宫畸形等病理性因素影响胚胎着床的患者。

1.3 方法

两组均给予黄体支持治疗，方法：于转化日始肌内注射黄体酮注射液80 mg/d，1 次/天，移植后第1 天将剂量调整为60 mg/d，1 次/天。观察组在移植前1 天、移植前30 min 以及移植后的第1、2、3 天持续肌内注射间苯三酚注射液（南京恒生制药生产，国药准字H20046766，规格：4 mL∶40 mg）40 mg/次，2 次/天。对照组仅在胚胎移植前1 天肌内注射间苯三酚40 mg。

1.4 评价指标

（1）分别于移植前1 天和移植当日静息状态下连续动态监测7 min 的子宫内膜蠕动情况，比较两组患者的子宫内膜负向蠕动波的消失率、减少率和增加率。（2）比较两组转化日和移植日的子宫螺旋动脉血流动力参数，包括：收缩期峰值/舒张末期流速（S/D）、阻力指数（RI）和搏动指数（PI）。（3）比较两组的妊娠结局，包括：临床妊娠（移植12～14 d，尿HCG 呈阳性且28 d 后阴道超声探及孕囊），活产率，早期流产率（妊娠12 周内终止），异位妊娠率及多胎率。（4）记录并比较两组患者的不良反应率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 子宫内膜负向蠕动波变化情况

观察组负向波频数低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组的子宫内膜负向蠕动波消失率高于对照组，增加率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组子宫内膜负向蠕动波变化

2.2 子宫螺旋动脉血流动力学指标

两组转化日子宫螺旋动脉S/D、RI、PI 差异无统计学意义（P＞0.05），观察组移植日RI 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组不同时间子宫螺旋动脉血流动力学指标比较（）

表2 两组不同时间子宫螺旋动脉血流动力学指标比较（）

2.3 妊娠结局比较

观察组的临床妊娠率、活产率高于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05），异位妊娠率、早期流产率和多胎率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 妊娠结局对比［例（%）］

2.4 不良反应

两组患者在治疗过程中均未出现任何明显的不良反应。

3 讨论

体外受精-胚胎移植技术是目前解决不孕的有效手段，在该技术快速发展且临床应用不断提升的背景下，全胚胎冷冻的周期数量也明显增长，冻融胚胎移植能否成功除了受到胚胎本身质量原因的影响外，子宫内环境也发挥了重要的作用［7］。在胚胎植入失败的病例中超过60%是由于子宫内环境不佳导致［8］。通常，良好的子宫内环境包括了正常的子宫收缩、子宫内膜血流灌注良好以及内膜厚度和形态适宜。正常生理情况下排卵发生后子宫收缩的频率会呈递减趋势至着床窗口期会完全消失，以为胚胎的黏附和着床创造理想的环境，这也是异常子宫蠕动患者流产率低的主要原因［9-11］。冻融胚胎移植相关的阴道灌洗和移植操作以及激素类药物的使用都会对患者的子宫底部形成刺激，从而导致宫颈和宫底的收缩，有研究［12-13］显示：人工周期冻融胚胎移植患者子宫异常收缩的概率接近60%，这也是患者妊娠失败的主要原因。因此通过合理的药物使用抑制子宫收缩进而创造良好子宫内环境，对于改善妊娠结局具有重要的临床意义。

间苯三酚是一种能够直接作用于人体生殖道及胃肠道平滑肌的纯平滑肌解痉药物，在我国临床使用时间已超过10 年，在多种疾病的治疗中取得了显著的成效。从妇产科应用情况来看，间苯三酚能够直接作用患者的子宫平滑肌，以缓解子宫收缩［14］。池艳等［15］在研究中发现，间苯三酚在人工周期冻融胚胎移植中与单纯黄体支持药物比较，能够显著提升患者妊娠率和活产率（P＜0.05），同时该药物不会增加不良反应和新生儿缺陷的风险。从本次研究结果来看，观察组的子宫内膜负向蠕动波消失率高于对照组，增加率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；胚胎的着床通常是发生在移植后的1～3 d 左右，持续性地给药能够完全覆盖胚胎的种植阶段，从而最大程度地发挥药物的解痉效果［16-17］。安全性也是评价药物应用的核心指标，本次研究中两组患者均未出现任何明显的不良反应。本次研究纳入的样本总数较少，关于间苯三酚在冻融胚胎移植中应用的安全性还有待后续大样本研究数据跟进。