胰岛素周制剂Icodec 的分子结构和药理学特性

李健,洪天配

北京大学第三医院，北京 100191

近年来糖尿病患病率逐年增长，2021 年国际糖尿病联盟（Internation Diabetes Federation,IDF）指出，全球20～79 岁的糖尿病患者约为5.37 亿，其中中国糖尿病患者人数居世界首位［1］。据统计，我国糖尿病总体患病率已达到14.92%［2］，且并发症发生率高，控制率和达标率整体处于较低水平。在多种糖尿病治疗措施中，胰岛素治疗是控制高血糖、减少糖尿病并发症风险的重要手段。随着病程进展，糖尿病患者胰岛功能逐渐减退，当口服降糖药治疗效果不佳或存在禁忌证时，采用胰岛素治疗是最主要的控糖措施之一［3］。基础胰岛素通过模拟正常人体内生理性基础胰岛素分泌，可有效维持血糖稳态和调控葡萄糖代谢，是国内外指南推荐用于治疗2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）的起始治疗方案之一［3-5］。

目前基础胰岛素治疗的主要问题是注射次数多，影响患者的生活质量，从而导致依从性差［6］。医生和患者都期望有疗效好、注射次数少的胰岛素制剂，胰岛素周制剂便成为近年研发的热点［7］。目前胰岛素周制剂的研发方向主要集中在脂肪酸酰化、Fc 融合蛋白、聚乙二醇化等方面［8］。其中，脂肪酸酰化技术的代表是现已进入Ⅲ期临床研究的胰岛素周制剂Icodec 胰岛素。Icodec 胰岛素是一种新型基础胰岛素类似物，通过改变氨基酸序列，引入脂肪酸侧链，实现了延长半衰期和作用时间。Ⅱ期临床研究［9］结果表明，在不同治疗背景的T2DM 患者中，Icodec 胰岛素与基础胰岛素日制剂相比具有相似的疗效与安全性；Ⅲ期临床研究结果也在逐步公布中。本文将围绕胰岛素周制剂Icodec的分子结构、药代动力学（pharmacokinetics,PK）和药效动力学（pharmacodynamics,PD）特征等方面进行综述。

1 Icodec 胰岛素创新的分子设计：使每周一次给药成为可能

Icodec 胰岛素是一种新型基础胰岛素类似物，延续了脂肪酸酰化技术，在人胰岛素分子基础上，去掉人胰岛素B30 位的苏氨酸，引入20 碳脂肪酸侧链，通过间隔子-连接子（2×寡聚乙二醇-L-γ谷氨酸）与B29 位的赖氨酸连接；同时进行了3 处氨基酸替换，包括A14 位的酪氨酸替换为谷氨酸（A14E）、B16 位的酪氨酸替换为组氨酸（B16H）、B25 位的苯丙氨酸替换为组氨酸（B25H）［10-11］。创新的分子结构设计使得Icodec 胰岛素可与人血清白蛋白（human serum albumin,HSA）强效且可逆地结合、减少胰岛素受体（insulin receptor,IR）介导的清除、增加稳定性、减少酶降解，实现半衰期和作用时间的显著延长，每周注射一次给药，即可满足一周的基础胰岛素需求（图1）。其具体机制如下。

图1 Icodec胰岛素分子结构示意图

1.1 与HSA 强效且可逆的结合

Icodec 胰岛素在人胰岛素的分子结构中去掉人胰岛素B30 位的苏氨酸，引入20 碳脂肪酸侧链，通过间隔子-连接子（2×寡聚乙二醇-L-γ 谷氨酸）与B29 位的赖氨酸连接，上述分子结构的变化可使Icodec 胰岛素获得了与HSA 强效且可逆的结合能力。研究［11］显示，与地特胰岛素相比，Icodec胰岛素与HSA 的亲和力提高了9.5±0.6 倍。

1.2 减少IR 介导的清除作用

仅依靠引入20 碳脂肪酸侧链不足以延长半衰期到满足每周一次给药的需求，因此Icodec 胰岛素在人胰岛素的氨基酸序列上进行了3 处氨基酸替换，如前所述，A14E、B16H 及B25H 三处氨基酸的替换降低了Icodec 胰岛素与IR 的亲和力。研究［12］表明，A14E、B16H 及B25H 分别可使分子的IR 亲和力降低为人胰岛素的80%、22%及30%，整体三处氨基酸替换可使分子的IR 亲和力降低为人胰岛素的5.5%；与此同时，20 碳脂肪酸侧链与HSA 的高亲和力进一步限制了与IR 结合的Icodec 胰岛素分子的数量，从而将在1.5%HAS 存在条件下Icodec胰岛素的相对亲和力由人胰岛素的5.5%进一步降低到0.03%。通过降低Icodec 胰岛素与IR 亲和力，减少IR 介导的清除作用，使其半衰期进一步延长。

1.3 增加分子稳定性，减少酶降解

除减少IR 介导的清除作用外，氨基酸的替换同时赋予了Icodec 胰岛素更好的分子稳定性，减少了Icodec 胰岛素的酶降解［12-13］。值得一提的是，A14E 和B25H 的氨基酸替换增加了Icodec 胰岛素的可溶性［14］，当制剂浓度达到700 U/mL（为甘精胰岛素100 U/mL 的7 倍），依然具有良好的可溶性，使得Icodec 胰岛素每周一次注射剂量的体积与基础胰岛素日制剂相似。

2 Icodec 胰岛素临床前研究：证实与人胰岛素相似的生物学特性

在开发胰岛素类似物时，一个关键的考虑因素是需要确保达到预期PK 的分子修饰不会对其生物学特性产生不利影响。体外研究［13］证实，Icodec胰岛素保留了天然人胰岛素的生物学特性。研究显示，Icodec 胰岛素是一种IR 完全激动剂，其表现出与人胰岛素相同的作用模式，能够磷酸化IR 并激活细胞内信号通路（AKT 和ERK）。功能实验［13］显示，Icodec 胰岛素可引起与人胰岛素相同的代谢效应，包括促进脂肪细胞的葡萄糖摄取和脂肪生成、刺激肝细胞中的糖原合成等。此外，体外研究［13］证实，Icodec 胰岛素在代谢效应和促有丝分裂作用之间保持了相对平衡，Icodec 胰岛素与胰岛素样生长因子-1 受体（insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R）的亲和力低于人胰岛素，分子结构的修饰并没有增加其促有丝分裂的能力。

3 Icodec 胰岛素的临床药理特性

3.1 满足一周给药需求，降糖疗效分布均衡

一项Icodec 胰岛素治疗T2DM 患者的随机、双盲、双模拟、多剂量临床试验［13］纳入了50 例T2DM 患者，接受每周一次Icodec 胰岛素（三个剂量组分别为12、20 及24 nmol/kg，n=13、13 及12）或每日一次德谷胰岛素（0.4 U/kg，n=12）治疗。在第5 周，给药前和预先设定的时间点测定血清Icodec 胰岛素浓度；在给药后24～48 h 和144～168 h进行正糖钳夹试验（目标血糖5.5 mmol/L），通过PK/PD 模型预测一周内的降糖疗效日间分布，评估Icodec 胰岛素的PK 和PD 特征。

PK 研究显示，Icodec 胰岛素半衰期为196 h，达到最大浓度的中位时间为16 h，不同剂量组之间未见明显，可满足一周给药需求（图2）。

图2 每周一次给药，第5周平均血清Icodec胰岛素浓度

PD 研究显示，Icodec 胰岛素每周注射1 次，给药3～4 次后达到稳态，每日葡萄糖输注率（glucose infusion rate,GIR）曲线下面积（AUC）占7 d 总AUC 的比例为12.0%～16.3%，反映了稳态时Icodec胰岛素的降糖疗效日间分布接近平均（图3）。

图3 稳态时给药间隔内模型预测的Icodec胰岛素降糖疗效分布

3.2 多倍剂量给药，相较于基础胰岛素日制剂不增加低血糖风险

一项随机、开放标签、两阶段自身交叉对照临床试验［15］纳入43 例T2DM 患者，旨在分析Icodec胰岛素过量给药后的低血糖发生风险和机体反应。研究中给予两倍或三倍的Icodec 胰岛素或甘精胰岛素U100，进行低血糖诱导，并分析低血糖症状评分和机体的反向调节激素水平。结果显示，相较于给予患者两倍或三倍剂量的甘精胰岛素U100，两倍或三倍剂量的Icodec 胰岛素不会增加低血糖风险，且在低血糖发作期间，两种制剂之间低血糖症状评分相似，Icodec 胰岛素相较于甘精胰岛素U100的反向调节激素反应可见适度增强。

3.3 不同部位给药，降糖疗效相似

在一项随机、开放标签、三阶段自身交叉对照临床试验［16］中，比较了不同注射部位的选择对Icodec 胰岛素的暴露量和降糖疗效的影响。该研究纳入25 例既往使用基础胰岛素治疗的T2DM 患者，分别先后在患者大腿、腹部或上臂（洗脱期为9～13周）单次皮下注射Icodec 胰岛素（5.6 U/kg），在给药后35 d 内，采集血样进行PK 分析，并根据单剂量的血药浓度，使用双室模型，模拟稳态下的血药浓度曲线，且在给药后36～60 h 进行葡萄糖钳夹试验（目标血糖7.5 mmol/L）评估降糖疗效。

PK 研究显示，单剂量给药后Icodec 胰岛素在大腿、腹部及上臂注射的总暴露量相似［AUC0-∞，SD（95%CI）：腹部/ 大腿1.02（0.96，1.09），P=0.437；上臂/大腿1.04（0.98，1.10），P=0.162；腹部/上臂0.98（0.93，1.05），P=0.610］。由于从单剂量外推到稳态时对总暴露量无影响，因此稳态下的Icodec 的总暴露量（AUCτ，SS）也与注射区域无关（图4）。

图4 平均血清Icodec胰岛素浓度-时间曲线：A.单剂量；B.稳态下

PD 研究显示，各注射部位单剂量给药后36～60 h的降糖疗效（AUCGIR,36-60h,SD）相似，大腿、腹部及上臂的AUCGIR,36-60h,SD几何均值（变异系数%）分别为1 961 mg/kg（51%）、2 130 mg/kg（52%）及2 391 mg/kg（40%）（图5）。

图5 Icodec胰岛素单次给药后36～60 h平均降糖疗效曲线

上述结果提示，Icodec 胰岛素可在大腿、腹部或上臂皮下注射给药，暴露量未见临床明显差异，且降糖疗效相似。

4 展望

模拟生理性胰岛素分泌是胰岛素治疗的终极目标，胰岛素研发的每一次创新与突破，都推动着胰岛素治疗方案的不断优化。百年来，对于更长效、更平稳、更便利的基础胰岛素的探索从未止步。Icodec 胰岛素延续脂肪酸酰化技术，通过创新的分子设计，实现超长作用时间。在Ⅰ期临床试验中，Icodec 胰岛素表现出持久、平稳的PK/PD 特征，可满足每周注射一次给药需求，降糖疗效一周内分布均衡，两倍或三倍剂量给药与基础胰岛素日制剂相比未见低血糖风险增加，且不同注射部位给药的降糖疗效相似［13,15-16］。一周仅需一次注射，可将基础胰岛素的注射次数从每年365 次减少到52 次。胰岛素周制剂Icodec 胰岛素有望在未来的临床应用中创立胰岛素治疗的新模式，对于简化现有治疗方案、提高患者依从性、克服临床惰性、降低治疗负担、促进血糖达标，均具有重要的意义。期待Icodec 胰岛素后续更多临床研究结果的公布，早日为广大糖尿病患者带来治疗新选择。