低剂量白细胞介素-2在免疫相关性皮肤病中的研究进展

乔祖莎 晋红中

摘要：免疫相关性皮肤病是一类因自身免疫耐受破坏导致的皮肤病，包括红斑狼疮、皮肌炎等。调节性T细胞与效应性T细胞之间失衡在免疫相关性皮肤病发病机制中起重要作用。低剂量白细胞介素-2可优先激活调节性T细胞，逆转调节性T细胞与效应性T细胞失衡，恢复免疫耐受，在免疫相关性皮肤病的治疗领域中逐渐受到关注。本文综述了低剂量白细胞介素-2的免疫调控机制及临床研究进展，为免疫相关性皮肤病的治疗提供新的思路。

关键词：白细胞介素-2；调节性T细胞；免疫相关性皮肤病；效应T细胞

中图分类号： R75文献标志码： A文章编号：1000-503X（2023）04-0683-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15198

Advances in the Role of Low-Dose Interleukin-2 in Immune-Mediated Dermatosis

QIAO Zusha¹，JIN Hongzhong²

¹Department of Dermatology，Second Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

²Department of Dermatology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：JIN Hongzhong Tel：010-69151502，E-mail：jinhongzhong@263.net

ABSTRACT：Immune-mediated dermatoses are the skin diseases caused by the breakdown of immune tolerance，including lupus erythematosus and dermatomyositis.The imbalance between regulatory T cells （Tregs） and effector T cells （Teffs） plays a key role in the pathogenesis of these diseases.Low-dose interleukin-2 can preferentially activate Tregs and reverse the imbalance between Tregs and Teffs to recover the immune tolerance，which has attracted attention in the treatment of immune-mediated dermatoses.This review summarizes the research progress in the immunomodulatory mechanism and clinical application of low-dose interleukin-2 in immune-mediated dermatoses，providing a new idea for the clinical treatment of these diseases.

Key words：interleukin-2；regulatory T cell；immune-mediated dermatosis；effector T cell

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：683-688

免疫相关性皮肤病是一类因自身免疫耐受破坏导致的皮肤病，包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、皮肌炎等，这类疾病的临床表现复杂多变，除皮肤症状外，常可累及重要脏器，严重者可危及生命。因此，探索免疫相关性皮肤病的具体病因及机制，继而寻找新的治療药物及方法是目前该领域中的研究热点。调节性T细胞（reguatory T cell，Treg）数量减少及功能缺陷，导致效应T细胞（effector T cell，Teff）水平升高，Treg/Teff细胞之间失衡，是免疫相关性皮肤病发病机制中的关键环节^［1-2］。白细胞介素（interleukin，IL）-2作为一种多效性细胞因子，可与不同亚群的淋巴细胞结合，发挥生物学效应。低剂量IL-2可优先活化Treg细胞，逆转Treg/Teff细胞失衡，恢复机体免疫耐受，在免疫相关性皮肤病治疗领域逐渐受到关注^［3-4］。本文就低剂量IL-2的免疫调控机制及其在免疫相关性皮肤病临床应用中的最新研究进展进行综述。

IL-2及其受体的结构、信号转导通路

人类IL-2基因定位于4q26-28，由133个氨基酸组成，是相对分子质量为15 500的糖基化蛋白质，其空间构象由4个反向平行的α螺旋和小β片段组成^［5-6］。IL-2R由α链（CD25）、β链（CD122）、γ链（CD132）3种亚基组成，分别形成低、中、高3种不同亲和力受体：IL-2Rα、IL-2Rβγ、IL-2Rαβγ^［5-6］。不同亚群淋巴细胞上的IL-2R亲和力不同，如Treg细胞表面表达CD25，可形成高亲和力的IL-2Rαβγ，其他亚群的T细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞等表面不表达CD25，仅能形成中亲和力的IL-2Rβγ^［6-7］。因此，低剂量IL-2可优先活化Treg细胞，恢复免疫耐受。IL-2与IL-2Rαβγ结合后，其生物学效应需经3条信号转导通路转导：酪氨酸蛋白激酶（Janus kinase，JAK）-信号转导与转录激活因子（signal transducer and activator of transcription 5，STAT）5、丝裂原活化蛋白激酶、磷酸酰肌醇-3-激酶，其中JAK-STAT5是IL-2发挥生物学作用的主要信号通路^［5-8］。

低剂量IL-2的免疫调控作用

高剂量IL-2，指每日剂量为（3.0～4.5）×10⁶U，可与多种免疫细胞结合而发挥作用，高剂量IL-2能促进细胞毒T细胞和自然杀伤细胞的增殖，目前广泛应用于抗肿瘤、抗感染等治疗；低剂量IL-2，即每日剂量范围为（0.3～3.0）×10⁶U，可优先与Treg细胞表面的高亲和力受体结合，促进Treg细胞增殖，抑制Teff细胞，恢复Treg/Teff平衡^［4，9］。其中最重要的平衡状态包括以下两个：（1）调控T辅助细胞（T helper，Th）17/Treg细胞平衡；（2）滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cell，Tfh）/滤泡调节性T细胞（follicular regulatory T cells，Tfr）平衡。

低剂量IL-2调控Th17/Treg平衡 Th17与Treg细胞同属CD4⁺T细胞，但二者的生物学效应完全相反，Th17细胞通过分泌IL-17介导免疫相关性皮肤病的全身炎症反应，而Treg细胞则通过其分泌IL-10、转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）等细胞因子抑制Th17细胞的分化及功能，二者相互拮抗共同维持机体免疫稳态^［10-11］。Th17与Treg细胞均由初始T细胞分化而来，在TGF-β、IL-6、IL-23等细胞因子的参与下，通过JAK-STAT3信号途径上调维甲酸相关孤独受体γt的表达，促进Th17细胞分化。Treg细胞分化则是初始T细胞在TGF-β单独诱导下通过JAK-STAT5信号途径完成，叉头状螺旋转录因子P3（forkhead helix protein 3，Foxp3）是Treg细胞的关键转录因子^［10-11］。有研究表明，Treg细胞表面可形成高亲和力的IL-2Rαβγ，IL-2与之结合后可活化STAT5，促进TGF-β表达，上调Foxp3的转录水平，从而诱导Treg大量增殖并维持其活性^［12-13］。此外，IL-2活化STAT5后，还可抑制维甲酸相关孤独受体γt的表达^［14-15］，并与STAT3竞争性结合IL-17a启动子，下调IL-17的表达水平^［16-17］。另有研究显示，IL-2能抑制IL-6的生物学效应，从而减少Th17的诱导分化^［18-19］。

低剂量IL-2调控Tfh/Tfr平衡 Tfh与Tfr是新近发现的两类CD4⁺T细胞，在淋巴滤泡生发中心的形成、B细胞的增殖分化以及自身抗体的产生等过程中均发挥重要的调控作用。Tfh细胞的关键转录因子是B细胞淋巴瘤（B cell lymphoma，Bcl）-6，效应细胞因子为IL-21，分为Tfh17、Tfh1和Tfh2 3个亚群，Tfh可促进生发中心形成，诱导B细胞增殖分化为浆细胞并产生大量自身抗体^［20-21］。Tfr细胞多数源于Treg细胞，可同时表达Tfh相关标志物Bcl-6和趋化因子受体5，以及Treg相关标志物Foxp3和细胞毒T细胞相关抗原-4，Tfr细胞为负性调控细胞，通过与Tfh和/或B细胞的相互作用，抑制B细胞增殖及自身抗体产生^［20-21］。尽管关于IL-2调控 Tfh/Tfr平衡的研究较少，但已有研究证实，IL-2可促进Treg细胞增殖，继而增加定向转化的Tfr水平，抑制Tfh细胞功能，恢复Tfh/Tfr平衡^［22］。此外，IL-2能通过活化STAT5，诱导Bcl-6的负性调控转录因子B淋巴细胞终极分化主调控子的表达，从而抑制Tfh的增殖与功能，最终维持免疫耐受^［6，23］。

低剂量IL-2在免疫相关性皮肤病的研究现状

鑒于Treg细胞减少及功能抑制继而导致Treg/Teff细胞失衡是多种免疫相关性皮肤病及其他免疫性疾病发病机制中的关键环节，因此，这些疾病如SLE、多发性肌炎/皮肌炎、原发性干燥综合征、银屑病关节炎、斑秃等都可能从低剂量IL-2的治疗中受益，目前已有多项临床研究证实其疗效^［3-4］。

低剂量IL-2治疗SLE 2015年Humrich等^［24］首次报道采用低剂量IL-2治疗1例对标准治疗疗效不佳的难治性SLE，合并关节炎、肌炎和皮疹等多系统受累，4个周期IL-2（1.5～3.0）×10⁶U/d，持续5 d，皮下注射，间隔9～16 d，患者临床症状明显改善，SLE疾病活动性评分下降10分，糖皮质激素（简称激素）用量30 mg/d减量至10 mg/d，外周血Treg数量升高。Humrich等^［25］和von Spee-Mayer等^［26］后续采用低剂量IL-2累计治疗中重度SLE近60例，均获得较好疗效。He等^［27-28］于2016年和2020年用低剂量IL-2先后治疗38例和30例活动期SLE，3个周期（1.0×10⁶U/2d，皮下注射，连续2周，停用2周）。治疗第12周SLE疾病活动性评分显著下降，SLE应答指数-4达55.17%～89.5%，激素使用量降低超过一半的患者占40%～67.6%，临床症状如皮疹、脱发和关节炎等均有所改善。实验室指标24 h尿蛋白水平明显降低，其他活动性指标如抗双链DNA抗体滴度降低，补体C3、C4水平升高，外周血Treg数量增加，Tfh和Th17数量降低，（Tfh+Th17）/Treg比值降低。2019年Zhao等^［29］报道低剂量IL-2（1.0×10⁶U 3～5 d/月，皮下注射）联合雷帕霉素（0.5 mg/2d，口服）治疗50例难治性SLE，第24周SLE疾病活动性评分显著降低，激素使用剂量减少。雷帕霉素竞争性抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，阻断磷酸酰肌醇-3-激酶信号转导通路，抑制Th17细胞分化，增强Foxp3转录活性而促进Treg分化，低剂量IL-2联合雷帕霉素能更有效地逆转Th17/Treg细胞失衡，有望成为难治性SLE治疗的新选择。

低剂量IL-2治疗多发性肌炎/皮肌炎 2019年Zhang等^［30］报道采用低剂量IL-2（0.5×10⁶U/d，持续5 d，皮下注射）联合传统药物治疗31例多发性肌炎/皮肌炎患者，其外周血Treg细胞绝对数量增加至4倍，其他亚群的淋巴细胞如T、B、CD4⁺T、CD8⁺T、Th1、Th2、Th17等数量也轻度升高，肌痛等症状明显改善，红细胞沉降率、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶等实验室指标明显下降。2020年Miao等^［31］报道采用低剂量IL-2治疗1例无肌病性皮肌炎合并难治性皮炎的患者，既往接受泼尼松与羟氯喹治疗，效果不佳，给予低剂量IL-2治疗3个月（1.0×10⁶U，每周1次，皮下注射），皮损有所改善。一旦泼尼松减少到20 mg/d，下肢肌力和皮损加重，随后调整剂量继续治疗8个月（1.0×10⁶U，每周2次，皮下注射），患者皮疹和肌炎明显改善，外周血Treg细胞增加，而Th17细胞和Th17/Treg比值降低，且整个用药期间无不良反应事件发生。

低剂量IL-2治疗原发性干燥综合征 2018年Miao等^［32］报道原发性干燥综合征患者99例接受传统药物联合低剂量IL-2治疗（0.5×10⁶U/d，持续5 d，皮下注射），患者外周血Treg细胞数量增加4倍，Th17/Treg比值降至正常，口干、眼干、关节炎、皮疹等临床症状明显改善，同时也可大大减少激素、免疫抑制剂等传统药物的使用疗程，减少不良反应。低剂量IL-2治疗期间，除少数患者出现注射部位红肿及流感样症状外，未有肝酶、肾功异常指标变化，整体安全性较高。

低剂量IL-2治疗银屑病关节炎 2020年Wang等^［33］报道随机选取22例银屑病关节炎患者，在传统治疗基础上加用低剂量IL-2（0.5×10⁶U/d，持续5 d，皮下注射），患者的临床症状如皮疹、关节肿胀、压痛等显著减轻，生活质量明显提高，疾病活动性指标如28个关节疾病活动指数、肿胀关节数、压痛关节数、疼痛视觉模拟评分、医生对疾病活动性的总体评分、皮肤病生活质量指数、健康评估问卷等明显改善，外周血Treg细胞绝对数显著升高，Th17细胞也轻度升高，而Th17/Treg比值下降。所有患者中仅1例在用药第4天出现注射部位红肿，未予特殊处理自行缓解。

低剂量IL-2治疗斑秃 2014年Castela等^［34］报道5例重度斑秃（头皮受累面积>50%）患者接受低剂量IL-2治疗（1.5×10⁶U/d，持續5 d，皮下注射），并于第3、6和9周增加IL-2剂量（3.0×10⁶U/d，持续5 d，皮下注射），前后共4个疗程，其中4例患者头发再生明显，脱发严重程度评分于第2月及第6月分别降至76分与69分，外周血Treg数量增加，皮肤病理活检显示病变头皮组织内Treg细胞水平亦升高。仅有1例患者头发未再生，其病变头皮组织内Treg细胞水平未见增加，可见斑秃患者头发再生程度与皮损内Treg细胞水平密切相关，而低剂量IL-2可促进外周血及病变局部的Treg细胞增殖，这为治疗斑秃开辟了一条新的途径。

低剂量IL-2的安全性 低剂量IL-2治疗免疫相关性皮肤病的耐受性好，最常见的不良反应是局部注射部位的红肿、瘙痒，其次是肌痛、关节痛、发热、乏力等流感样症状，这些症状通过对症治疗可消失。对于合并感染的患者能否使用低剂量IL-2是临床医生关注的问题。2012年Liu等^［35］报道采用IL-2联合纳米技术治疗慢性乙型肝炎病毒患者，发现IL-2可有效刺激T细胞应答而未激活乙肝病毒复制。2021年的一项回顾性研究发现，接受3个周期低剂量IL-2（1.0×10⁶U/2d，皮下注射，连续2周，停用2周）治疗的SLE患者，其感染发生率仅为7%，而未使用低剂量IL-2治疗的患者感染率却高达25%，提示低剂量IL-2可显著降低SLE患者的感染风险，特别是上呼吸道感染和带状疱疹，原因可能与低剂量IL-2可有效控制SLE病情从而减少糖皮质激素、免疫抑制剂使用剂量与疗程有关^［36］。最近，一项纳入54例SLE患者的临床研究也发现，低剂量IL-2组未观察到严重感染，再次证实上述推论^［37］。可见，低剂量IL-2非但没有增加免疫相关性皮肤病患者的感染风险，反而在有效控制病情的同时减少传统药物的使用剂量，显著降低感染发生率。对于低剂量IL-2在肿瘤联合治疗中的作用尚无定论，合并有恶性肿瘤的患者建议慎用。

虽然IL-2具有良好的应用前景，但也有学者认为其对炎症反应是一把双刃剑，研究发现，IL-2在促进SLE患者Treg细胞分化的同时，也能够诱导CD8⁺T细胞的增殖并促进其表达IL-5、IL-13、干扰素-γ等细胞因子，且此生物学效应经STAT6信号通路介导，而非诱导Treg细胞增殖的STAT5信号通路^［38］。可见，IL-2对免疫相关性皮肤病患者体内的炎症环境有着非常复杂的调控机制，需要进一步深入探索。

总结

低剂量IL-2作为一种免疫相关性皮肤病的新型免疫疗法，通过促进Treg细胞增殖继而逆转Treg/Teff失衡，最终恢复机体的免疫平衡与稳态，与激素、免疫抑制剂等传统药物联用时可增加疗效，减少二者的使用剂量并缩短其疗程，从而大大减少不良反应。此外，低剂量IL-2的耐受性好，安全性较高，在治疗期间出现继发感染的概率明显低于传统治疗，对已合并感染的免疫相关性皮肤病患者，低剂量IL-2在有效控制病情的同时并不会增加感染扩散的风险，因此，低剂量IL-2可以作为治疗合并感染免疫相关性皮肤病患者的一种有效选择。

參 考 文 献

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（收稿日期：2022-07-11）