CT引导放射性碘-125粒子治疗纵隔淋巴结转移瘤的动态剂量验证研究

韩雅钧, 朱 涛, 樊喜文, 刘登尧

(新疆医科大学1第三临床医学院, 2附属肿瘤医院介入诊疗科, 乌鲁木齐 830002)

随着医学技术的日益发展,放射治疗已经成为肿瘤治疗中的重要手段[1]。尤其是经皮穿刺植入放射性碘-125(Iodine 125,125I)粒子这一新型放射治疗技术,作为低剂量率近距离放射治疗(Low dose rate brachytherapy,LDR-BT)的代表,其在头颈部肿瘤、消化系统肿瘤、肺癌、前列腺癌等多种肿瘤治疗中的应用,已经证明了其独特的治疗优势和显著的疗效[2-3]。然而,放射治疗的成功不仅仅取决于选择合适的放射源或技术手段,真正的关键在于如何确保治疗剂量的准确分布,以及如何随着治疗时间的推移持续跟踪和调整剂量,以适应肿瘤和周围组织的变化[4]。

为了更好地理解和掌握这一领域的前沿技术和理论,我们开展了这一研究项目。采用近距离放射治疗计划系统(Brachytherapy treatment planning system,BTPS)进行模拟和数据分析,利用3D打印技术制作均匀球体模型模拟不同肿瘤体积,探讨随时间衰减的粒子活度和靶体积动态变化对剂量学参数以及剂量分布的影响。并根据模拟实验的结果,回顾性纳入接受粒子植入治疗的纵隔淋巴结转移瘤患者资料,验证靶体积缩小速度对剂量学参数的影响效应。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集自2018年11月-2021年12月在新疆医科大学附属肿瘤医院介入诊疗科接受放射性粒子植入治疗的纵隔淋巴结转移瘤患者的临床病历记录、影像学资料。病例组入组标准:(1)原发病灶病理确诊,影像学诊断为纵隔淋巴结转移瘤,经多学科团队讨论后建议行局部放射性粒子植入治疗;(2)KPS评分≥60分;(3)心肺功能正常,凝血功能正常;(4)患者预期生存期≥3个月;(5)术前计划、术后即刻(0月)、1个月、2个月、3个月剂量验证资料完整。排除标准:(1)不符合上述纳入标准;(2)剂量验证参数缺失或不完整;(3)补种125I粒子的患者;(4)接受其他放射治疗。共有36例患者入组,其中男性26例,女性10例,年龄31～90岁(中位年龄63岁);原发恶性肿瘤:食管癌9例、非小细胞肺癌23例、肝癌3例、胸腺癌1例。排除粒子植入治疗禁忌证,签署粒子植入治疗知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准(伦理审批号:K-2019015)。

1.2 材料与设备放射性粒子为6711型-99型,粒子长4.5 mm,直径0.8 mm。活度22.2～29.6 MBq,半衰期59.4 d,植入前通过放射性活度测量仪检测粒子的实际活度,需要确保偏差在±5%以内。粒子植入设备包括18G植入针、Mick枪、负压真空垫。电子计算机断层扫描仪:西门子16排大孔径螺旋CT,设置扫描层距为5 mm。近距离放射治疗计划系统(BTPS)(北京飞天兆业有限责任公司,型号:FTBTPS)。3D打印机(北京飞天兆业有限责任公司)。

1.3 方法

1.3.1 使用BTPS重建3D打印球体模型 3D打印制作半径50 mm球体模型,将模型置于放疗模拟定位CT扫描,层厚5 mm,图像数据以DICOM(Digital imaging and communications in medicine)格式传至近距离放射治疗计划系统进行图像配准。制定理想球体病灶的125I粒子植入计划,处方剂量(PD)100 Gy。植入层间距为1 cm,周边分布,控制90%靶体积接受的最小剂量(D90)大于处方剂量。模拟0.8 mCi活度125I粒子,绘制剂量体积直方图(Dose-volume histogram,DVH),记录剂量学参数并评估剂量分布质量。

1.3.2 模拟靶体积动态变化 假设肿瘤向心性均匀缩小(相同时间内按初始体积的固定比例缩小)、粒子均匀且向心性集中(间隔距离呈等比例变化)、无脱落及游走,肿瘤体积在治疗过程中持续的缩小,以缩小速度分组:A组(体积缩小速度0%)、D组(体积缩小速度15%)、E组(体积缩小速度20%)、F组(体积缩小速度25%)、G组(体积缩小速度30%)、H组(体积缩小速度35%)、I组(体积缩小速度40%)、J组(体积缩小速度45%)、K组(体积缩小速度50%)。在BTPS依次上传后进行图像配准,调整层距,并按之前植入方案模拟粒子聚拢。利用BTPS对上述分组术后第1～6月行动态剂量验证,得出各组在不同时间的D90,观察各组术后剂量参数并进行对比分析。

1.3.3 术前计划设计 全部研究对象术前行螺旋CT扫描定位(飞利浦公司, Bigbore CT),层厚5 mm。患者保持俯卧位,患者体表标记激光线x、y轴,设置的原点为固定针原点。将扫描后所得数据发送到BTPS,在此基础上设定术前计划:确定出肿瘤靶区(GTV)和危及器官,对相关参数进行优化调节,控制GTV、D90剂量和处方量相一致。在验证确保插植针位置符合要求后植入,术后开展剂量验证,导出各项剂量学参数。

1.3.4 穿刺及植入粒子方法 患者保持仰卧位,基于设定的计划逐层布针,每隔0.5 cm植入1颗粒子(基于活度和危险性对间距进行适当的设定)。参考计划,以Mick枪植入粒子,完成后接着CT扫描,分析是否和设定的计划相一致。术后将所得数据通过DICOM格式保存后输出,且进行剂量验证,将所得结果导出。

1.4 质量评估

1.4.1 剂量分布评估 绘制剂量体积直方图(DVH),记录DVH所示的各剂量参数。(1)适形指数(Conformity index,CI)[5]评价剂量分布的适形度:CI=(VT, ref/VT)×(VT, ref/Vref),VT, ref是接受等于或大于PD的剂量的目标体积,VT是目标体积,cm3;Vref是接受等于或大于PD的剂量的体积,cm3。CI的值在0和1之间,其中“1”表示“最佳构象”,“0”表示“无构象”。如果错过了目标(VT, ref=0)或如果非常大体积的正常组织接受了等于或大于PD的剂量(Vref>VT, ref),就会产生“0”值。(2)靶区外体积指数(External volume index,EI)描述靶区外剂量大于PD的体积占比[6]:EI=(Vref-VT, ref)/VT×100%,如果Vref=VT, ref,则获得理想值“0”,表明正常组织接受的剂量小于PD。EI越大,接收PD的目标体积之外的体积越大。(3)均匀性指数(Homogeneity index,HI)指标衡量剂量分布均匀性[6]:HI=(VT, ref-VT,1.5ref)/VT, ref×100%。其中VT,1.5ref是接受剂量≥PD的150%的靶体积。“理想的”HI是100%,较大的HI表明靶内的剂量分布更均匀。

1.4.2 剂量验证 将植入后的扫描数据保存后输入到BTPS,基于所得结果进行术后剂量验证,评价指标包括平均剂量、D90、100%靶体积接受的最小剂量(D100)、100%PD覆盖的靶区体积(V100)、200%PD覆盖的靶区体积(V200)。

1.4.3 术后临床局部疗效判定 全部患者术后定期行胸部增强CT复查,对病灶变化情况进行判断分析,对比术前和术后2个月的疗效。在疗效评价时,依据实体肿瘤疗效评价标准1.1(Response evaluation criteria in solid tumors 1.1,RECIS)[7]判定疗效。完全缓解(CR):病灶消失,淋巴结短径<10 mm;部分缓解(PR):肿瘤缩小30%以上,至少4周;无变化(SD):肿块大小比治疗前缩小<30%或增大<20%;进展(PD):与靶病灶直径和最小值相比,所有靶病灶直径的总和至少增加20%,直径总和增加的绝对值必须大于5 mm,或出现新病灶。有效率=(CR+PR)/总例数×100%;局部控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。术后并发症:主要涉及到气胸、出血、发热、食管气管瘘等。

2 结果

2.1 剂量参数随着放射性125I自然衰变,粒子活度逐渐衰减。模拟实验中处方剂量为100 Gy。其中,A、B、C组在6个月内剂量变化细微,组间比较缩小体积的变化与验证剂量之间影响无明显价值。D组(体积缩小速度15%)2个月和4个月的D90分别为:72.2 Gy、39.5 Gy。E组(体积缩小速度20%)5个月D90为:40.2 Gy。D组和E组体积缩小较慢,随着粒子活度的衰减,D90剂量远达不到PD,因此A～E组不纳入进一步分析。F～K组的D90分别从93.2 Gy变化为79.2 Gy、113.0 Gy变化为80.0 Gy、122.5 Gy增至125.9 Gy、130.9 Gy增至175.7 Gy、134.9 Gy增至249.3 Gy、149.2 Gy增至450.9 Gy。随时间变化,粒子植入后1～6个月活度不断衰减,当体积缩小的速度越快时,靶区接受的实际剂量呈现增加趋势。H组(体积缩小速度35%)到I组(体积缩小速度40%)在1～3个月对比时的剂量无明显变化,见表1。模拟理想状态下,靶体积以35%缩小速度变化时,病灶实际接受剂量在有效范围内且变化稳定,见图1。故对G、H、I组的剂量参数进行剂量均匀性评价。

图1 各组1～6个月D90与D100剂量参数变化趋势

表1 F～K组的D90、D100剂量参数/Gy

2.2 粒子剂量分布评价将CI、EI和HI作为因变量,125I粒子活性和体积缩小速度作为独立变量,对获得的数据进行了线性回归分析。回归方程为:CI= 0.75+(0.305×粒子活度)。活度对CI的影响有统计学意义(F=9.461,P<0.05,调整R2=33.2%),活度每增加1 mCi(1 mCi=37 MBq),CI增加0.305(95%CI:0.950～0.515)。在6个月不同的活度条件下,活度对EI的影响无统计学意义(F=2.646,P>0.05,调整R2=8.8%)。活度对HI的影响无统计学意义(F=0.423,P>0.05)。不同缩小速度分组对EI、HI的影响有统计学意义。EI与模拟靶体积缩小速度有关(B=251.323,P<0.005),呈正相关,调整R2=0.360。HI与模拟靶体积缩小速度有关(B=-355.296,P<0.001),呈负相关,调整R2=0.498,见表2。

表2 近距离放射治疗计划的评估参数

2.3 粒子植入的准确性及临床疗效

2.3.1 术前计划与术后验证参数比较 所有患者均顺利完成粒子植入。术中未发生重要血管、气管及食管等重要器官的损伤。术毕CT扫描,10例患者出现少量气胸,发生率为27.8%,均自行吸收后痊愈出院。3例患者出现少量咯血,发生率为8.3%,未出现肺内出血、血胸等并发症。术后验证与术前计划D90、V100、V150、V200等剂量参数比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 36例患者术前计划与术后验证参数的比较

2.3.2 临床疗效评价 术后2个月复查胸部增强CT,36例患者中达完全缓解6例(16.7%),部分缓解14例(38.9%),疾病稳定8例(22.2%),有效率为55.6%(20/36),局部控制率为77.8%(28/36)。

2.4 靶体积与时间存在交互意义为了进一步验证模拟实验所得结果,本研究回顾性纳入36名接受粒子植入治疗纵隔淋巴结转移瘤患者,并分析其术后动态剂量验证结果。根据模拟实验所得结果,根据术后1个月体积缩小速度将病例分为<30%、30%～35%、>35%三个组。

图2展现了靶体积缩小<30%、30%～35%、>35%组在术后即刻(0月)、1个月、2个月、3个月四个时间点D90均值的折线图。可以看到,三个组别在开始时的D90值是相似的,随着时间推移,靶体积缩小<30%组中研究对象的D90呈快速下降趋势,30%～35%组中研究对象的D90虽有下降趋势,但变化不大,而>35%组的D90呈急骤上升趋势。在植入粒子术后即刻验证剂量时,不同分组和时间的交互作用对D90值的影响无统计学意义,F(2,22)=1.002,P=0.311。在植入粒子术后四个不同时间点动态验证研究对象的D90时,不同靶体积缩小速度组和时间的交互作用对D90值的影响有统计学意义,F(1,11)=53.147,P<0.001。从该图中看到,三条线不平行,提示粒子植入患者的靶体积缩小速度<30%、30%～35%、>35%组的时间与剂量之间存在交互作用,当其中单个因素变化时其余因素会随之变化而变化。

图2 不同靶体积变化分组交互意义图示

3 讨论

125I粒子可作为单独纵隔淋巴结转移瘤患者的挽救疗法或作为EBRT(体外放射治疗)的加强疗法[8-9],因为器官运动和器官的不均匀性可能会干扰粒子植入过程中的针插入,并导致粒子的次优分布,部分原因是肋骨干扰[10-11],并且大部分病灶位置较为复杂,周围紧邻大动脉、气管及食管,穿刺难度较大,难以按照术前计划排布植入,也容易造成植入粒子剂量分布不均匀,与术前植入计划相差甚远。在纵隔恶性肿瘤的粒子治疗过程中也经常因为未及时监测植入后剂量在体内的变化而出现“冷区”和“热区”的情况,所以动态剂量验证在粒子植入后就显得尤为重要。

使用125I粒子的图像引导下的组织间插近距离治疗可以完全适应肿瘤体积的轮廓,并实现高度精确的顺应性和剂量的快速下降。本研究模拟实验结果显示,处方剂量为100 Gy时,粒子活度随时间衰减,H组的CI从0.90逐渐递减到0.86,而在活度(mCi)为0.10时,G组和I组最小CI为0.76、0.63,由于反平方律和指数衰减规律,125I粒子近距离治疗很难保证靶区剂量分布的均匀性。因此,CI和EI对于近距离治疗方案的评估应该更为重要。在本研究中,随着125I粒子的活性衰减和靶体积缩小速度增加,CI和EI也在增加。因此,125I粒子的活性和靶区体积缩小速度增加并不总能带来更好的近距离治疗计划。本研究严格按照美国近距离治疗协会推荐的近距离治疗剂量测定的评估步骤进行。通过三维空间模拟肿瘤靶体积变化,探讨了随时间变化的粒子活度结合不同靶体积缩小速度的剂量学特征。在现实世界中,随时间和不同粒子活度下,肿瘤靶点的形态、形状和大小都会发生变化,且变化是不规律的。因此,剂量分布可能与球体不同,所以本次基础研究只能为合理、安全、有效的临床应用提供一个理论基础。

本研究中,术前计划与术后剂量验证指标D90、V100、V150、V200比较,差异均无统计学意义(P>0.05),说明术前与术后的剂量学参数吻合度较好,CT引导下粒子植入可以精准实施术前计划。Gao等[12]报道CT引导下125I植入治疗食管癌纵隔淋巴结转移术后6个月的局部控制率为50.0%。在另一项研究中,Xu等[13]报道支气管内超声引导下放射性125I 粒子植入治疗纵隔肿瘤术后6个月的客观缓解率(完全缓解+部分缓解)为85%(17/20)。这与本研究结果相当。本研究的局限性在于仅包括36例患者,且随访时间较短,后续的相关研究应该涉及更大的患者队列和更长的随访时间。

综上所述,CT引导下粒子植入治疗纵隔淋巴结转移瘤,可以较好实施术前计划方案,避免重要脏器损伤,是一种安全、有效的治疗手段。