基于行气活血法用中药调控BDNF及BDNF-TrkB 信号通路治疗卒中后抑郁的研究进展∗

张君如，商庆新

山东中医药大学，山东 济南 250014

卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是一种情感障碍性疾病，是中风以后普遍可见且危害严重的一种并发症。PSD 是指中风即脑卒中后出现抑郁的一种病理状态，以情绪不稳定和认知能力下降为主要表现［1］。据统计，在全球范围内，PSD 的发病率约为27.5%～62.5%，且其发病率呈现出一种上升的趋势［2-3］。PSD患者情绪抑郁，思维迟缓，严重者有自杀行为，威胁着PSD 患者的生命安全，所以PSD 的治疗显得尤为重要。西医对PSD的病因和发病机理尚未明确，一般认为可能与生物、心理与社会环境等诸多因素有一定的关系。研究表明，神经营养因子学说和PSD 密切相关，其中脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是主要的神经营养因子，BDNF-TrkB 信号通路是其中一条重要的通路。中药治疗PSD 有显著的疗效，笔者基于相关文献对中药调控BDNF及其BDNF-TrkB信号通路的研究发现，常用的中药单药及复方大多属行气活血类方药，因此提出了根据行气活血法选方用药可以通过调控BDNF 及BDNF-TrkB 信号通路的表达，从而治疗PSD，现进行综述。

1 PSD的现代研究进展

1.1 概念和临床表现PSD 是指有明确的临床脑卒中病史以后诱发的抑郁症状，是在卒中的基础上表现为情绪低落和兴趣丧失，除了在情感上有一系列的抑郁症状，在躯体上也有相应的临床症状，如失眠、食欲下降，有时还会有心慌、胸闷、气短等，给患者带去了极大的痛苦。PSD 的诊断首先要排除其他药物和事件所引起的情感障碍，然后要有明确的脑卒中病史、符合抑郁症的诊断，抑郁症状和脑卒中事件或神经缺损有明显的相关性［4］。

1.2 发病机制关于PSD 的发病机制有很多假说。目前临床上有神经生化递质学说、神经胶质细胞分泌相关生长因子学说、维生素D 相关性学说、解剖部位学说、遗传背景学说、社会心理机制学说等等。因为脑卒中发生后，患者脑内的生理微环境发生改变，会影响相关的神经营养因子的分泌和代谢，所以神经胶质细胞分泌相关生长因子学说是PSD 一个接受程度比较高的学说。神经胶质细胞分泌的相关生长因子一般统称为神经营养因子。神经营养因子是神经可塑性的关键介质，在神经营养因子中，BDNF、和BDNF-TrkB 信号通路是比较重要的影响因子和通路。研究表明，BDNF 与PSD 的发生、发展和治疗都密切相关［5］。BDNF-TrkB 信号通路是由BDNF 介导和直接参与的一条主要信号通路，在PSD中有着重要的作用。

2 行气活血法治疗PSD的中医学研究

2.1 古代医家的认识PSD 在中医学中没有明确名称。早在《黄帝内经》中就有对中风的描述：“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”。汉代张仲景在《金匮要略》中首次提出中风的病名，并一直沿用至今。中医学虽未明确提出“抑郁症”这一词，但其临床症状相关论述在各家医用典籍中均有体现，内容极为丰富［6-7］。抑郁症在中医学中属于“郁证”“百合病”“不寐”等病的范畴。《金匮要略》中记载的脏燥及梅核气也属于郁证的范畴。《丹溪心法》提出了六郁之说，创立了六郁汤、越鞠丸等相应的治疗方剂。由此可见古代医家对PSD的认识也多是以气郁、血瘀为主，为行气活血法治疗PSD提供了理论依据。

2.2 现代医家的认识现代医家在中医古代典籍的基础上，结合患者的临床表现，形成了对PSD的独特见解。不同医者对PSD的认识不同，治疗方法、选方用药也各不相同。刘斌［8］提出PSD以气郁、痰凝、血瘀为主要表现，病位主要在脑，涉及心、脾、肾，与之最为密切的脏器是肝。林于雄等［9］发现，PSD 易患因素主要是气虚、阴虚和肝气郁结等。房国林等［10］认为，本病虚实夹杂或本虚标实，本虚即指肾精亏损、脏腑阴阳气血不足，标实则表现为气滞、血瘀、痰浊。现代大多数医学家认为PSD 与气郁、血瘀密不可分，因此治疗时也多采用行气活血之法。

3 BDNF及其BDNF-TrkB信号通路研究

3.1 调控机制BDNF 是人体内含量最多的神经营养因子，分布广泛，但主要在中枢神经系统内表达，其中在海马和皮质中的含量最高。BDNF 与神经元的生存、生长及分化过程关系密切，是神经系统发育过程中的关键信号分子，在神经可塑性变化和PSD之间起着桥梁的作用。目前BDNF信号通路已被证实是抗抑郁作用靶点研究较广泛的信号通路［11］。BDNF-TrkB 信号通路是其中一条主要的信号通路，它和PSD 之间的相关性已经得到了证实。BDNF与TrkB结合后激活胞内区域，引起TrkB自身磷酸化作用增强，进而激活Ras-MAPK通路，最后激活cAMP 反应元件结合蛋白（cyclic-AMP response binding protein，CREB）。CREB通过增加BDNF 基因及抗凋亡蛋白基因BCL-2 的表达来促进神经细胞生存，增加突触可塑性及神经发生。卒中后患者脑内微环境发生改变，导致BDNF减少，从而影响后续相关信号通路的完成，导致PSD的发生。

3.2 作用机制

3.2.1 突触可塑性 BDNF 及BDNF-TrkB 信号通路可以增加突触可塑性，进而影响长时程增强，长时程是学习过程和记忆形成过程的基础。成熟的神经元和神经系统之所以还能保留着一定程度的再生修复能力，是因为神经元的可塑性。神经可塑性使单个神经元在遭受非致死性伤害后有发生改变与适应周围环境的能力；并使多个神经元即神经系统可以利用尚存活的神经元来代偿已经死亡神经元的部分功能，减轻神经损伤的影响［12］。从而促进单个神经元和神经系统的存活与修复。综合来说，BDNF 及BDNF-TrkB 信号通路通过增加突触的可塑性来增加PSD 患者脑内的神经元存活率，从而改善卒中后患者的记忆功能。

3.2.2 神经发生 BDNF 及BDNF-TrkB 信号通路可促进神经发生，这一点在海马区表现得尤为明显。研究发现，PSD 患者的海马区神经功能受损，神经相关因子表达降低，这可能是PSD 患者发病的一个重要的原因。环磷酸腺苷反应元件蛋白是广泛存在于神经细胞核内的一种转录因子，具有激活BDNF 的作用。研究证实，应激导致的情绪精神障碍发生机制可能与海马和额叶部位环磷酸腺苷反应元件蛋白磷酸化水平相关［13］。张燕等［14］动物实验提示，神经干细胞可改善抑郁症大鼠海马细胞受损情况，它通过提高海马区神经相关因子的表达，从而改善大鼠的抑郁情况。ZHANG 等［15］及芦晔等［16］研究证实，增加BDNF 表达可促进大脑神经元生成，提高神经学评分，降低动物病死率。

3.2.3 细胞生存 BDNF 及BDNF-TrkB 信号通路可以促进细胞生存，这个作用主要体现在对各种神经元，尤其是对5-羟色胺能神经元和多巴胺能神经元的发育分化与生长再生的维持和促进上。急性脑卒中患者的脑内发生病变，破坏了去甲肾上腺素能、5-羟色胺能及多巴胺神经元及其通路，使其水平降低而导致抑郁［17］。BDNF 及其BDNFTrkB 信号通路可以影响5-羟色胺和多巴胺等的释放和突触后递质的传递，从而发挥治疗PSD 的作用。王会林等［18］实验提示，BDNF 可减少脑卒中大鼠中脑内神经元细胞的凋亡，促进神经元细胞的修复和再生。

4 行气活血法调控BDNF 及BDNF-TrkB 信号通路的研究进展

卒中的基本病机是阴阳失调、气血逆乱。PSD发生在卒中的基础之上，所以PSD 患者都存在气血逆乱的病理基础，气郁、血瘀是PSD 发病的重要影响因素，所以选用行气活血法治疗PSD。研究发现，中药单剂和复方制剂都能通过调控BDNF 及其BDNF-TrkB 信号通路而促进神经发生、细胞生存等，以达到治疗PSD 的目的，其中大部分中药单剂和复方属于行气活血类，这与中医治疗PSD 选用行气活血方药的理论不谋而合。因此可以推测中医行气活血法是通过调控BDNF及BDNF-TrkB信号通路来治疗PSD的。

4.1 行气活血法调控BDNF

4.1.1 中药单剂 袁庆等［19］研究表明，丹参中的丹参多酚酸条件培养液对神经元有一定的保护作用。李志超［20］研究表明，黄芪注射液加红花注射液能够显著减轻脑缺血再灌注时的病理损伤，有效促进BDNF 阳性细胞在各时间点的表达，从而改善脑缺血再灌注大鼠的脑损伤，有利于维持脑内微环境的稳定。袁红刚等［21］研究表明，黄芪多糖能够减轻颅脑损伤所致的大鼠学习记忆能力减退，作用机制可能与提高BDNF 表达水平有关。研究发现，合欢花总黄酮能够增加抑郁模型大鼠的BDNF 及其受体酪氨酸激酶B 的表达，合欢花发挥抗抑郁功效就是通过这条途径实现的［22-23］。其中，丹参、红花属于活血化瘀类中药，而黄芪、合欢花具有补气行气的作用。这些研究表明行气活血类中药单药可以调控BDNF 的表达，从而起到治疗PSD的作用。

4.1.2 中药复方 曹程等［24］研究表明，开心散调控神经营养因子是其抗抑郁效用的重要作用机制。张伟骏等［25］研究表明，活血祛瘀解郁方治疗PSD 能增强BDNF 的表达，治疗机制是通过促进神经元的再生，增加神经递质的浓度，促进神经元功能恢复，从而达到修复神经损伤和抗抑郁的目的。胡丹等［26］研究表明，用柴胡疏肝散干预，PSD 大鼠发现的大鼠海马BDNF 的表达显著上升。这些复方制剂都具行气、活血的功效，因此说明行气活血类中药方剂能通过调控BDNF的表达而治疗PSD。

4.2 行气活血法调控BDNF-TrkB信号通路

4.2.1 中药单剂 王国丽［27］认为，人参皂苷Rb1可发挥抗抑郁作用，其机制可能与BDNF-TrkB 转导途径有关。董海影等［28］研究发现，芍药苷能够保护海马神经元损伤，增加与神经突触可塑性有关的TrkB 和BDNF mRNA 的水平，说明芍药苷的神经修复作用可能与TrkB-BDNF 信号通路有关。张睿［29］实验证明，丹参酮ⅡA能够增强突触重塑蛋白及海马BDNF-TrkB 通路的表达，调节突触可塑性。以上研究表明，基于行气活血法用药对BDNF-TrkB信号通路的表达有促进作用。

4.2.2 中药复方 范筱等［30］研究发现，活血通督汤通过促进TrkB 受体磷酸化，从而上调BDNFTrkB 信号表达。胡丹等［31］研究表明，柴胡疏肝散对PSD大鼠具有治疗作用，其作用机制可涉及调节BDNF-TrkB 信号通路及抑制神经炎症。何丽玲等［32］研究证明，大补元煎能够上调小鼠海马中BDNF/TrkB/CREB 信号通路。吴春燕［33］研究发现，八珍加肉桂补骨脂汤可提高BDNF、TrkB 的表达水平，参与神经系统损伤的修复和保护，因此对PSD 患者的卒中症状也能发挥明显的治疗作用。这些实验说明行气活血类中药复方对BDNF-TrkB信号通路的表达有很好的促进作用，可改善患者PSD的症状，且疗效显著。

5 小结

迄今为止，医学界对于PSD 的认识仍然处于基础理论研究阶段，很多发病机制还未完全明确。其中神经胶质细胞分泌相关生长因子学说是其中一个认可度比较高的学说。神经营养因子中，BDNF 及其相关通路BDNF-TrkB 信号通路是比较重要的神经营养因子和通路。中药治疗PSD 因其特异性的辨证论治和多系统、多途径的治疗方式，在临床上取得了显著的疗效，但是中药治疗PSD 的机制还不完善。本文通过分析目前常用于治疗PSD 的中药发现，大部分调控BDNF 及BDNF-TrkB信号通路表达的中药单剂和复方都属于行气活血类，因此提出了行气活血法可通过调控BDNF 及BDNF-TrkB 信号通路表达来治疗PSD，为临床治疗PSD 的中药选方用药提供参考。但是目前临床实验还有待完善，行气活血法调控BDNF 及BDNFTrkB 信号通路的作用机制还需要进一步的研究和挖掘。用现代科学的研究方法来验证中药对疾病的作用机制可将中医同现代医学和疾病结合起来，让中药治疗疾病有更确切的理论支撑和科学依据。这样不仅能为治疗疾病提供新方法，更能让中医中药得到更好的继承和发展。