卵巢高反应性不孕症患者应用改良超长拮抗剂方案治疗对其妊娠结局的影响观察＊

吴媛媛何 敏 郭沛沛

郑州大学第二附属医院生殖医学部 (河南 郑州 450014)

不孕症是指女性在一年及以上时间定期且没有保护的性交后，仍未实现临床妊娠的一种生殖系统疾病[1-2]。在全球范围内，约有50-7000万育龄夫妻遭受着不孕症的巨大影响[3]。排卵障碍为女性不孕之主要因素[4]。临床上，应针对卵巢的不同反应，制定个体化的治疗方案[5]。卵巢高反应(High ovarian response infertility，HOR)患者在控制性促排卵时容易发生中重度卵巢超刺激综合征(ovarianhyperstimulate syndrome，OHSS)，严重影响了病人的妊娠结局[6]。因此，对HOR患者实施促排卵疗法，既要降低中重度OHSS发生率，又要获得充足的优质胚胎，进而改善HOR患者的妊娠结局[7]。本研究将对HOR不孕症患者应用改良超长拮抗剂方案进行治疗，并观察其妊娠结局，探讨此种治疗方案对HOR不孕症患者的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年～2021年期间于我院接受治疗的卵巢高反应性(HOR)不孕症患者200例。按治疗方案对所有患者进行分组，应用常规拮抗剂方案的84例病人为对照组，应用改良超长拮抗剂方案的116例病人为观察组。本研究在伦理委员会批准下进行。

纳入标准：年龄低于35岁；首次接受助孕；获卵数＞15枚；子宫附件形态、排卵功能均正常[8]；临床资料完整。排除标准：其它原因引起的不育；合并内分泌疾病；肝肾功能障碍者；有子宫内膜疾病史；体重指数≥30kg/m2[9]。

1.2 方法

1.2.1 对照组 应用常规拮抗剂方案。在自然周期月经来潮后的第二天，注射重组人促卵泡激素启动，根据病人的具体情况来决定启动剂量。在启动4天后，测定血清激素，并结合阴道超声检查作出相应的评估，在优势卵泡或主导卵泡的直径分别在12和14毫米及以上，以及血清E2含量多于1100 pmol/L的情况下，开始每天给药0.25 mg的醋酸西曲瑞克；在至少2个主导卵泡经线大于或等于18mm的情况下，则需要注射人绒毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin，HCG)6000～ 10000U进行扳机，但是如果患者的HCG日血清E2超过6000 pg/mL时，则需要使用醋酸曲普瑞林0.2 mg +HCG 2000 U双扳机。

1.2.2 观察组 应用改良超长拮抗剂方案。于排卵后的第7天，皮下给药1.875 mg醋酸亮丙瑞林缓释微球，于21天后，持续使用同样的剂量，并在最后一次注射结束后的21～28天，进行血清激素及阴道超声检查，在达到降调标准后，给予人绝经促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)150～ 225 U/d启动，5天后根据患者的具体情况，调整给药剂量。在至少2个主导卵泡经线大于或等于18mm的情况下，注射HCG 6000～ 10000U进行扳机。全部患者均在扳机后34-36小时，在超声引导下行阴道穿刺取卵，然后进行体外受精和胚胎移植。在卵裂期对受精情况进行评估，并选择优质胚胎1-2枚植入宫腔。取卵后，每日给予20毫克黄体酮，连续17天进行肌注，以维持黄体功能。

1.3 观察指标以控制性促排卵资料、血清肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及基质金属蛋白酶3(matrix metalloproteinase 3，MMP-3)水平、胚胎移植、获卵及受精、中重度OHSS发生情况以及妊娠结局[10]为观察指标，评估两种治疗方案。其中，控制性促排卵资料包括促性腺激素(gonadotrophic hormone，Gn)使用时间、Gn使用量等。

1.4 统计分析计量资料均以(±s)表示，组间、组内比较分别采用独立样本t和配对样本t检验。分类计数资料均以%表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05，表明差异有显著性。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较数据表明，两组间的一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组控制性促排卵资料比较结果发现，与对照组相比，观察组的Gn使用时间、Gn使用量和HCG日E2含量均明显降低；HCG日P/E2、HCG日内膜厚度均明显升高，且均有显著性差异(P＜0.05)，见表2。

表2 两组控制性促排卵资料比较

2.3 两组TNF、VEGF、MMP-3水平比较结果显示，在肌肉注射Gn日，观察组TNF水平明显高于对照组，VEGF、MMP-3水平均明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；同时在肌肉注射HCG日也具有相同的结果，见表3。

表3 两组TN、VG、MMP-3水平比较

表3 两组TN、VG、MMP-3水平比较

组别 TNF VEGF MMP-3肌肉注射Gn日 肌肉注射HCG日 肌肉注射Gn日 肌肉注射HCG日 肌肉注射Gn日 肌肉注射HCG日对照组(n=84) 38.954.21 25.842.74 498.2551.34 1446.51150.34 26.322.58 38.273.85观察组(n=116) 43.264.34 31.242.89 468.3952.47 1330.45151.39 22.842.64 22.963.24 T 7.019 13.328 4.008 5.367 9.289 30.457 P 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 两组胚胎移植情况比较结果显示，观察组移植胚胎数明显低于对照组；移植取消率(41.38%)、种植率(47.41%)均明显高于对照组(27.38%、33.33%)，差异均具有显著性(P＜0.05)，见表4。

表4 两组胚胎移植情况比较

2.5 两组获卵、受精以及中重度OHSS发生情况比较结果显示，观察组平均取卵数、成熟卵数以及成功受精卵数均明显高于对照组；中重度OHSS发生率较对照组明显下降，差异均具有显著性(P＜0.05)，见表5。

表5 两组获卵、受精以及中重度OSS发生情况比较

表5 两组获卵、受精以及中重度OSS发生情况比较

组别 平均取卵数(个) 成熟卵数(个) 成功受精卵数(个) 中重度OHSS对照组(n=84) 6.141.86 5.161.35 4.491.09 19(22.62)观察组(n=116) 6.852.34 5.861.67 5.721.76 7(6.03)χ2/T 2.303 3.165 5.665 11.848 P 0.022 0.002 0.000 0.001

2.6 两组妊娠结局比较结果显示，观察组临床妊娠、正常妊娠例数均明显多于对照组；早期流产和异位妊娠例数均明显少于对照组，差异均具有显著性(P＜0.05)，见表6。

表6 两组妊娠结局比较[n(%)]

3 讨 论

HOR是指在超促排卵时，卵巢对促性腺激素的正常剂量出现较大的反应，引起多卵泡发育和雌激素水平的异常增高，从而引起生殖系统乃至全身的应激状态改变，最终导致OHSS的发生[11-12]。目前，对于HOR不孕症患者的治疗，拮抗剂方案在临床上逐渐被越来越多地采用，但此方案对中重度OHSS发生率以及妊娠结局是否具有明显的改善作用，目前仍无统一定论[13]。拮抗剂方案主要包括常规拮抗剂方案和改良超长拮抗剂方案。改良超长拮抗剂方案是以常规拮抗剂方案为基础，研发出来的新型方案[14-15]。本研究中，对HOR不孕症患者实施改良超长拮抗剂方案，以探究改良超长拮抗剂方案对妊娠结局的影响，以期为HOR不孕症患者的临床治疗提供参考依据。

本研究结果显示，观察组Gn使用时间、Gn使用量、HCG日E2、移植胚胎数均显著低于对照组(P＜0.05)；HCG日P/E2、HCG日内膜厚度、移植取消率、种植率、平均取卵数、成熟卵数以及成功受精卵数均显著高于对照组(P＜0.05)。分析原因为：改良超长拮抗剂方案无需等待垂体受体脱敏，对Gn的抑制作用在很短的时间内就可以被激活，并且不会对垂体产生过度的抑制作用，因此可以有效地减少治疗过程中Gn的消耗，缩短治疗时间。

卵泡微环境的变化对胚胎生长发育有很大的影响。在HOR患者中，Gn可引起血清中多种细胞因子水平的改变，而且还会严重影响细胞的发育，以及正常的受精和妊娠过程[16]。本研究中，观察组TNF水平明显高于对照组(P＜0.05)，VEGF、MMP-3水平均明显低于对照组(P＜0.05)。TNF、VEGF以及MMP-3水平与卵母细胞的发育、受精和妊娠的正常进行具有较大的相关性。已有研究数据表明，在HOR不育的患者中，MMP-3的含量普遍高于正常值，并与疾病的严重性成正比[17]。此外，观察组中重度OHSS发生率较对照组明显下降(P＜0.05)，同时妊娠结局明显优于对照组(P＜0.05)。这是因为改良超长拮抗剂方案可以缩短Gn在排卵时的使用时间和剂量，并以GnRH-a进行扳机，达到预防中重度OHSS发生的目的。并且此方案可以达到完全的降调效果，同时还可以改善E2和其他雌激素的含量，增加子宫内膜的容受性，使着床窗后移，有利于妊娠的正常进行。与袁春艳[18]等人的研究一致。

综上所述，应用改良超长拮抗剂方案治疗HOR不孕症患者，可显著改善病人的妊娠结局，对控制性促排卵资料和血清相关因子水平具有一定的正向调节作用，同时，还可改善胚胎移植、获卵及受精情况，降低中重度OHSS发生率，临床应用效果较好。