肥胖介导房颤发生的机制研究进展

胡珊综述 吴钢审校

肥胖症在全球范围内流行,目前影响着约20亿人口,与肥胖症流行趋势相一致的疾病是心房颤动(atrial fibrillation,AF,简称房颤),预计其患病人数在未来几十年会大量增加。美国一项大型观察性研究显示,1980—2000年间新发房颤的发病率显著增加,到2050年美国房颤患者的预计人数将超过 1 000 万。类似的趋势出现见于欧洲和澳大利亚[1]。尽管房颤的治疗方法不断改进,房颤依然有相当高的致残率和死亡率,因此寻找房颤的潜在风险因素并加以干预有助于降低发病率。研究表明,高龄、糖尿病、高血压等心血管疾病会增加发生房颤的风险,而肥胖与这些因素大多数有关,但尚不清楚肥胖本身是否导致易患房颤。近些年的研究表明肥胖会导致一系列代谢综合征,如血脂异常、胰岛素抵抗、睡眠呼吸障碍、全身炎性状态,均是导致房颤发病率增加的主要因素[2]。文章对肥胖与房颤的关系及机制研究进展进行综述。

1 肥胖与房颤发生的关系

越来越多的证据表明,肥胖与房颤具有一定的相关性[3],肥胖可作为房颤发生的独立危险因素,随着肥胖程度的增加,房颤发生率、复发率均会增加[4-5]。也有研究发现短期体质量增加至 BMI>25 kg/m2与AF发病率的风险增加相关,并且发现相对于在同一时期内保持 BMI>30 kg/m2,5年内体质量减轻至 BMI<30 kg/m2的肥胖个体会降低 AF 发病率的风险。肥胖被认为是仅次于高血压人群易患AF风险的第二高人群[6]。有学者对50万例受试者进行研究中发现,体质量、体脂量和腰围均能作为房颤的独立危险因素,体质量在男女性别中作为房颤发生的危险因素无差异,在男性中,体质量对于房颤风险的影响大于体脂量,在女性中体质量和体脂量对房颤的影响无差异,而与女性相比,男性腰围增大可导致房颤发病率更高[7]。因此可以看出随着肥胖程度增加,房颤发生率也会相应增加。有关肥胖和房颤的流行病学研究及结论见表1。

表1 肥胖和房颤相关性的流行病学研究

2 肥胖介导房颤发生的作用机制

2.1 肥胖易导致心脏结构和功能的改变 肥胖人群容易引起左心室肥厚的原因可能与心脏输出量增加、左心室重构、RAAS系统激活激素失调、代谢综合征相关[14]。左心室功能障碍直接引起左心房压力和容量增加、肺静脉压力增加和肺毛细血管压力增加。严重肥胖引起的阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖性通气不足导致的缺氧容易导致肺动脉高压,进而使得右心室右心房扩大最终产生肥胖相关性心肌病[15]。左心房重构是肥胖产生房颤的主要环节[16]。肥胖可促进心肌间质纤维化增加、炎性因子释放和心肌脂肪浸润,使左心房扩大、左房压力增加、肺静脉压增大、心房肌传导速度减慢、传导不均一性,最终导致自发性和诱发性房颤发生率增加。左心房的大小已经被认定为房颤的预测因子[17],肥胖引起的血流动力学,神经体液、炎性反应、代谢、脂肪因子和自主神经系统等一系列改变可导致心房肌纤维化,最终左房收缩压升高,左室舒张功能减弱。这些改变会使心脏冠状动脉血流减少从而导致心肌缺血,另外增加的脂肪组织会导致毛细血管血流不足导致心肌缺氧状态加剧左心房重构[18]。随着肥胖程度的增加,左心室舒张功能障碍、左心房充盈压增加、左心房扩大,这些均能增加房颤的发生率。

2.2 肥胖导致心脏脂肪组织堆积 肥胖对心脏产生的影响主要通过心脏外脂肪组织的堆积产生的局部效应,心脏外的脂肪组织主要由心肌外膜脂肪组织和心包脂肪组织构成,心肌外膜脂肪组织位于脏层心包和心肌的心外膜层之间,而心包脂肪组织位于心包壁层以外,两种形式的心脏外脂肪都来自棕色脂肪,但生物学效应不同[19]。心肌外膜脂肪组织具有高度的生物活性,它可以分泌代谢因子(游离脂肪酸和解偶联蛋白-1)、血管生成因子(血管紧张素、内皮抑素、血管内皮生长因子-1、血小板反应蛋白-2、血管生成素)、生长和重塑因子(蛋白激酶A、卵泡抑素、转化生长因子 1 -3、基质金属蛋白酶)、脂肪细胞因子(脂联素、瘦素、抵抗素、内脂素、网膜素)、炎性细胞因子、趋化因子和各种白介素(包括IL-1β和IL-6)、纤溶酶原激活剂抑制剂-1、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、单核细胞趋化因子配体、趋化因子、肾上腺髓质素和磷脂酶A2[20-21]。心包脂肪也具有生物活性,是内脏脂肪组织的储存库,因此,它提供类似于身体其他部位内脏脂肪组织的内分泌、旁分泌和自分泌功能[22-23]。心包脂肪对房颤的作用研究机制较少,越来越多的研究认为心肌外膜脂肪组织的体积增大可导致左房扩大和左室舒张功能障碍,因此认为心肌外膜脂肪可能作为肥胖产生房颤的介质[24]。心肌外膜的脂肪组织数量和厚度均与心房颤动发生、持续时间和严重程度相关。

2.3 肥胖介导房颤的分子生物学机制 已有大量证据表明炎症与房颤密切相关,心肌外膜脂肪组织可以分泌炎性因子,如TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8 和单核细胞趋化蛋白 (MCP)-1,均与房颤的发生相关,可激活相关纤维化信号通路,包括肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)及结缔组织生长因子(TGF-β1)和内皮素(NO)通路,这些信号通路可导致间质胶原沉积增加,改变离子通道功能、体内钙平衡,最终可能破坏心房传导底物导致左心房的电重构,继而更进一步促进房颤的发生[25]。炎性反应可被认为是心肌外膜脂肪导致房颤发生的重要机制。淋巴单核细胞浸润分泌高水平的肿瘤坏死因子 (TNF)-α、转化生长因子 (TGF)-β 和 IL-6, TNF-α通过 TGF-β 信号通路激活肌成纤维细胞并增加基质金属蛋白酶 (MMP)-2 和 MMP-9 的分泌,从而导致心房重塑。心房中白细胞活化和髓过氧化物酶的表达促进基质金属蛋白酶MMP-2 和 MMP-9 活性,导致心房纤维化和减慢心房传导。肥大细胞是免疫反应的关键介质,通过增加血小板衍生生长因子 A (PDGF-A) 的合成以及促进心脏成纤维细胞中的细胞增殖和胶原蛋白表达[26]。心肌外膜脂肪组织中富含活性氧物质,浸润到邻近的心肌发生氧化应激反应也是房颤发生的重要机制之一。活性氧化物质(ROS)产生增加使钙调蛋白激酶II(CAMKII)过度磷酸化激活RYR2,最终导致肌浆网释放过量Ca2+引起钙超载,可激活 Na+/Ca2+交换器,导致膜去极化的瞬态内向电流,这些去极化电流可引发房颤的发生[27]。

心肌外膜脂肪组织参与房颤的发生可能与芳香酶的产生有关,芳香酶是一种将雄激素转化为雌激素的酶蛋白并且参与心肌电生理的调节,芳香酶代谢紊乱可以增加房性心律失常易感性。随着心肌外膜脂肪组织的增加,总芳香酶含量也会增加,触发房性心律失常的发生及持续时间显著增加[28]。心肌外膜脂肪组织中富含自主神经从,心肌外膜脂肪组织增加导致交感神经或副交感神经支配脂肪细胞旁分泌一些诱导心房肌纤维化因子如基质金属蛋白酶。棕色脂肪组织中的交感神经元诱导溶质载体家族6成员2(SLC6A2)和单胺氧化酶A(MAOA)的表达,SLC6A2是去甲肾上腺素(NE)的膜转运蛋白,MAOA是一种负责NE酶降解的酶[29]。肥胖患者中,棕色脂肪组织刺激交感神经元诱导的蛋白增多导致交感神经活化减少。心肌外膜脂肪组织中儿茶酚胺水平以及儿茶酚胺生物合成酶的表达高于皮下脂肪组织,以上研究表明心外膜脂肪层中的自主神经活性是介导房颤的发生。

另外,心外膜脂肪浸润相邻的心房肌也是导致房颤发生的重要机制,脂肪的浸润可促进心肌的纤维化,通过心肌自身的免疫反应、炎性反应和氧化应激反应导致心肌结构和电生理发生改变[30-31]。心房肌外膜脂肪组织的过度旁分泌作用以及自主神经调节失衡是导致房颤发生的作用机制。

3 肥胖—房颤患者的治疗策略

鉴于肥胖在房颤发生和预后中的作用越来越重要,因此体质量管理在肥胖—房颤患者中作为重要的治疗手段[32-33]。首先极低热量饮食可以在一定程度上治疗高血压,睡眠呼吸障碍、胰岛素抵抗、高脂血症等,从而通过改善血流动力学来降低左室舒张末期压力和左房压力。其次,体质量减轻有利于维持窦性心律,可能与减少心脏负荷相关。众所周知,肥胖会影响药物的药效学,肥胖、房颤患者抗心律失常药物清除率显著增加和抗凝药物可能需要较高剂量,体质量管理对于肥胖、房颤患者还可以降低脑卒中的发生率[34]。房颤导管消融的并发症发生率在病态肥胖者中显著升高(BMI>40 kg/m2),BMI每增加1 kg/m2其导管消融并发症发生率可增加 5%[35],体质量管理策略可以降低房颤的长期不良临床事件,如死亡率、中风和心力衰竭住院率[36]。

4 小结与展望

综上所述,肥胖人群房颤发生率显著增加,并且房颤引起的脑卒中、心源性猝死和心力衰竭的发生率也大大提高。因此对于肥胖—房颤患者,控制体质量可作为房颤的一级治疗,增加活动可减少心脏负荷,低热量饮食可降低心脏周围脂肪组织的堆积。肥胖增加房颤发生的主要机制是通过心外膜脂肪组织发挥生物学效应,因此对心外膜脂肪组织干预可能是治疗和预防肥胖—房颤的重要靶点,如可以减少心外膜脂肪数量或抑制心外膜脂肪因子旁分泌作用的药物均可减少房颤的发生率。