大补元煎加味对早中期糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证患者微炎症状态及肾纤维化相关生长因子的影响*

李雄,刘燕霞

北京市西城区广外医院,北京 100055

糖尿病肾病是糖尿病肾小球硬化症,属于糖尿病患者常见微血管并发症之一,开始主要临床表现为微量白蛋白尿,随病情加重,可产生大量蛋白尿,还伴随血尿、尿少等症状[1-2]。研究表示,全球约4.63亿成人患糖尿病,对糖尿病患者而言,糖尿病肾病发病率较高,约30%糖尿病患者产生糖尿病肾病,加重肾脏损伤,该病是进展为终末期肾脏疾病的主要原因,需及时给予治疗措施[3-4]。临床常给予患者血糖、血压等控制治疗,减少肾脏进行性损伤,但疗效不甚理想。糖尿病肾病属中医学“尿浊”“水肿”“消渴”等范畴,主要病机为患者病久,气血不足、肾阴亏虚、血液瘀滞,治宜益气养阴、活血通络[5]。大补元煎加味具有益气养阴、活血化瘀通络、益肾生津的功效,故本研究观察早中期糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证患者给予大补元煎加味治疗的临床疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年7月至2021年6月北京市西城区广外医院治疗的糖尿病肾病患者80例,按照随机数字表法分为治疗组和常规组,每组40例。治疗组中,女17例,男23例;年龄41～85(61.17±3.32)岁;病程(5.45±1.21)年。常规组中,女18例,男22例;年龄43～84(61.28±3.47)岁;病程(5.27±1.55)年。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例纳入标准符合糖尿病肾病诊断标准[6],分期属于早中期;辨证为气阴两虚夹瘀证[7];年龄40～85岁;7 d内未给予相关治疗者;患者及家属签署同意书。

1.3 病例排除标准合并凝血功能障碍、免疫系统病、恶性肿瘤、感染病、血液系统疾病、脏器功能不全者;肾功能衰竭伴急性加重者;合并精神性疾病者;对本研究所用药物过敏者;糖尿病并发酮症酸中毒、糖尿病高渗状态者;妊娠期或哺乳期妇女;依从性差者。

1.4 治疗方法常规组给予常规西医治疗,给予控制血脂、血压、血糖,进行适量运动,戒除烟酒,监测患者肾功能,患者需控制饮食,服用二甲双胍肠溶胶囊(北京协和药厂,国药准字H20103017,每粒0.25 g)控制血糖,每次0.25 g,每日2次,服用厄贝沙坦片(深圳市海滨制药有限公司,国药准字H20000511,每片0.15 g),每日1次,每次0.15 g,连续治疗3个月。

治疗组在常规组治疗的基础上给予大补元煎加味治疗,方药组成:枸杞子12 g,党参15 g,甘草(蜜炙)6 g,当归15 g,山茱萸15 g,熟地黄30 g,山药(麸炒)12 g,杜仲(盐炒)6 g,桃仁10 g,玉米须 10 g,丹参12 g,由中药制剂室统一煎药,每日1剂,每剂煎取200 mL,分早、晚2次饭后服用,每次 100 mL,连续治疗3个月。

1.5 观察指标血清学指标:治疗前后取患者静脉血5 mL,采用酶联免疫吸附法检检测患可溶性糖基化终末产物受体(soluble receptor for advanced glycation end products,sRAGE)、甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)、晚期糖基化终末产物(Advanced glycosylation endproducts,AGEs)、NADPH氧化酶4(nadph oxidase4,NOX4)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、Dickkopf相关蛋白1(Dickkopf related protein 1,DKK1)、可溶性肿瘤坏死因子受体 1(soluble tnf receptor 1,sTNFR-1)水平,试剂盒源自天津阿斯尔生物科技有限公司;采用DS100A干式生化分析仪检测两组糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)水平,仪器厂家为南京大树生物医疗技术股份有限公司;采用放射免疫法检测患者尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates,UAER)水平,试剂盒厂家为北京市福瑞生物工程公司。

肾血流动力学:治疗前后给予患者肾脏超声检查,记录患者肾阻力指数(resistive Index,RI)、肾动脉收缩期最大流速(maximum systolic velocity,Vsmax)、肾全血流量(renal blood flow,RBF)。

1.6 疗效判定标准[7]显效:患者体征及临床症状明显改善,HbA1c降低30%以上,UAER明显减少,FPG恢复正常;好转:患者体征及临床症状改善,HbA1c降低10%～<30%,UAER减少,FPG降低20%～<40%;无效:未达到有效标准。

有效率(%)=(显效+好转)/n×100%

2 结果

2.1 两组糖尿病肾病患者治疗前后HbA1c、UAER、FPG水平比较具体结果见表1。

表1 两组糖尿病肾病患者治疗前后HbA1c、UAER、FPG水平比较

2.2 两组糖尿病肾病患者治疗前后MCP-1、NLRP3、NGAL、NF-κB比较具体结果见表2。

表2 两组糖尿病肾病患者治疗前后MCP-1、NLRP3、NGAL、NF-κB比较

2.3 两组糖尿病肾病患者治疗前后AGEs、NOX4、sRAGE、GSH-Px水平比较具体结果见表3。

表3 两组糖尿病肾病患者治疗前后AGEs、NOX4、sRAGE、GSH-Px水平比较

2.4 两组糖尿病肾病患者治疗前后CTGF、DKK1、TGF-β、sTNFR-1水平比较具体结果见表4。

表4 两组糖尿病肾病患者治疗前后CTGF、DKK1、TGF-β、sTNFR-1水平比较

2.5 两组糖尿病肾病患者治疗前后RI、Vsmax、RBF比较具体结果见表5。

表5 两组糖尿病肾病患者治疗前后RI、Vsmax、RBF比较

2.6 两组糖尿病肾病患者临床疗效比较治疗阻有效率为97.50%,常规组有效率为85.00%,治疗组有效率高于常规组,差异有统计学意义(P<0.05),见表6。

表6 两组糖尿病肾病患者临床疗效比较 例

3 讨论

糖尿病肾病是临床常见疾病,多由糖尿病控制不当诱发,糖脂代谢异常、氧化应激、炎症反应等均与糖尿病肾病的产生密切相关,长期高血糖环境是导致糖尿病肾病的始动因素[8-9]。患者长期处于高血糖状态,葡萄糖被还原成果糖、山梨醇,果糖、山梨醇聚集于细胞内,升高细胞内渗透压,改善内环境;高血糖环境可增加糖基化终产物水平,激活内皮细胞因子,产生肾损伤;高血糖状态升高蛋白激酶活性,提升肾小球毛细血管通透性,促进细胞外基质分泌,增加黏附分子的表达,加重病情;高血糖状态可增强氧化系统,致使前氧化酶诱导的活性氧增多,促进抗氧化剂消耗,使氧化/抗氧化系统失衡,导致系膜细胞、足细胞直接受到损伤,并影响患者肾素-血管紧张素系统,使肾脏血流动力学产生改变;通过多种途径导致细胞外基质合成增加及降解减少,对肾脏产生损伤[10-13];CTGF、DKK1、TGF-β等多种肾纤维化相关生长因子及MCP-1、NLRP3、NF-κB等炎症因子均参与糖尿病肾病病程,损伤肾脏细胞的结构和功能[14-15]。

糖尿病肾病在中医学中属“水肿”“尿浊”“消渴”等范畴[16-18],患者先天禀赋不足、五脏柔弱,饮食不节、过食肥甘、过度劳累、劳欲耗伤、调治失宜等均是其诱因,患者消渴病久,可导致气血不足、肾阴亏虚,又由于患者饮食不节,脾胃受损,水谷精微无以运化,致使水湿聚集成瘀,瘀滞经络,肾脏无以滋养,加重病情,治疗需益气养阴、活血通络[19-20]。大补元煎加味中熟地黄滋阴补血、益精填髓,党参可补中益气、健脾养血、生津,为君;山药益气养阴、补肾健脾、生津,当归调经、活血化瘀,为臣;枸杞子补肾益精、养阴,山茱萸补肾固精,杜仲补肾,桃仁活血祛瘀,玉米须利水消肿,调节血压和血糖,丹参活血祛瘀、养心安神,为佐;炙甘草补气养阴、通脉,调和诸药,为使。诸药合用,共达益气养阴、活血化瘀通络、益肾生津之功。研究表示,玉米须中含有微量元素、甾醇类化合物、羟烷类物质等化学成分,可提升患者免疫,产生降血糖、降血脂、降血压、抗氧化等药理作用[21]。熟地黄-山茱萸中含有汉防己甲素、豆甾醇、β-谷甾醇等成分,可通过多个信号通路抑制炎症,抑制肾组织损伤,减少蛋白尿,延缓糖尿病肾病进程,提高肾功能[22]。

HbA1c、FPG是检测机体血糖的指标,UAER是检测肾功能状态的指标,在糖尿病肾病患者机体中均呈升高趋势。本研究结果表明,治疗组HbA1c、UAER、FPG含量低于常规组,说明大补元煎加味治疗早中期糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证,可调节患者HbA1c、UAER、FPG水平。微炎症状态参与糖尿病肾病进程,NF-κB是炎症信号通路相关指标,当机体产生炎症,NLRP3可被巨噬细胞、星形细胞、小胶质细胞激活,经NF-κB通络刺激机体分泌炎症因子,加重机体炎症[23]。NGAL在炎症反应时呈增高状态;MCP-1是一种炎症趋化因子,可加重炎症,促进单核细胞向病变部位聚集,加重肾损伤[24]。治疗组患者MCP-1、NLRP3、NGAL、NF-κB低于常规组,说明大补元煎加味治疗早中期糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证,可抑制患者机体微炎症状态。AGEs是蛋白质、脂质产生的不可逆的异质性产物,是氧化应激反应指标;sRAGE 可阻止 AGEs 与膜结合,对RAGE 激活产生阻滞作用;NOX4分布于肾小管,可导致肾组织产生氧化损伤[25];GSH-Px具有抗氧化作用,可清除氧化反应产生的氧自由基。治疗组sRAGE、GSH-Px含量高于常规组,AGEs、NOX4含量低于常规组,说明大补元煎加味治疗早中期糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证,可减少患者氧化应激损伤。CTGF、DKK1、TGF-β、sTNFR-1是肾纤维化损伤相关因子指标,与糖尿病肾病患者肾纤维化损伤呈正相关。治疗组患者CTGF、DKK1、TGF-β、sTNFR-1含量低于常规组,说明大补元煎加味治疗早中期糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证,可改善患者肾纤维化相关生长因子水平。治疗组RI低于常规组,Vsmax、RBF高于常规组,有效率高于常规组,说明大补元煎加味治疗早中期糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证,可改善患者肾血流动力学,提升临床疗效。

综上所述,大补元煎加味治疗早中期糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证,可调节患者HbA1c、UAER、FPG水平,抑制机体微炎症状态,减少氧化应激损伤,改善肾纤维化相关生长因子水平,改善肾血流动力学,提升临床疗效。