中药联合早期胰岛素泵强化治疗2型糖尿病研究进展*

唐莹,姜迎宏,李周泉,李慧,杨莉君,殷丽平

1.成都中医药大学,四川 成都 610075; 2.成都中医药大学附属医院,四川 成都 610075

随着人们的生活质量提高,饮食结构愈加丰富,热量摄入增多,加上运动过少、生活作息不规律,导致了多种代谢性疾病的发生,其中以糖尿病最为常见。糖尿病以慢性高血糖为主要特点,分为1型糖尿病、2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病,其中T2DM占比高达90%以上[1-2]。长期高血糖状态对患者机体各个组织、器官细胞产生一系列慢性损害,导致慢性并发症的发生,对人体生命健康构成严重威胁[3-5]。目前,T2DM的治疗方式包括健康宣教、生活方式干预及药物治疗等,在药物治疗方面,中药和西药均取得了较好的临床疗效[6]。皮下多次注射胰岛素是临床上常见的给药方式,随着医学的进步,通过胰岛素泵定时、定量注入胰岛素成为新的选择,二者均可有效治疗T2DM,但胰岛素泵在强化治疗方面效果更为显著,且安全性较高[7-8]。随着中医药事业不断向前发展,多种中药及复方已被证实具有良好的降血糖功效,在防治糖尿病及其并发症方面意义重大[9-11]。有学者提出[12-14],多种中药及其复方制剂可发挥与胰岛素相似的作用,并能改善胰岛β细胞功能,缓解胰岛素抵抗,以达到降血糖的目的。近些年,运用中西医结合诊疗思路治疗T2DM逐渐普及,且总体疗效优于单纯的西医治疗,能更好地改善患者血糖水平[15]。本文总结分析中药联合早期胰岛素泵强化治疗T2DM的临床研究,以期为T2DM的防治提供更佳的诊疗思路。

1 2型糖尿病的概述

1.1 中医病机糖尿病属中医学“消渴”“消瘅”“三消”等范畴,在《黄帝内经》不同篇章中又有“肺消”“风消”“消中”“热中”等不同的称谓[16-20],本病的发生与先天禀赋不足、饮食不节、情志失于调畅、房事无度及倦怠等多种因素有关[21]。《灵枢·五变》记载:“五脏皆柔弱者,善病消瘅。”五脏皆虚,精液匮乏,此即禀赋不足,是导致消渴的重要内因,尤以阴虚体质最易患病。饮食不节,喜食肥甘厚味,致使脾胃受损、运化失职,蕴积生热,耗损津液,则病为消渴;情志不遂,气机不畅,郁而化火,内灼津液,故发为消渴;房事无度,耗损肾精,虚火内生,亦发为消渴。历代医家总结消渴病机主要为阴津耗伤、燥热内盛,以阴虚为本,燥热为标,病变可涉及五脏六腑,但以肺、胃、肾为主,肾为关键[22-25]。消渴日久,阴损及阳,气血津液代谢失常,脏腑功能失调,则痰湿、瘀血积聚于内,阻滞经络,痈疽、眼疾、心脑血管病等并发症随之而来[26-28]。

1.2 西医病理T2DM的发病机制较为复杂,目前多数学者认为T2DM的发病机制主要分为胰岛素缺乏和胰岛素抵抗,胰岛素抵抗被认为是大多数T2DM病程的起始[29]。基于胰岛素抵抗,若胰岛β细胞能代偿性分泌胰岛素,则血糖可维持在正常范围,若失于代偿,则逐渐出现糖耐量受损和空腹高血糖,T2DM由此发生[30-31]。

2 中药治疗

2.1 单味中药研究表明,部分单味中药可促进胰岛分泌、延缓肠道碳水化合物的吸收、提高外周组织葡萄糖利用率及改善机体对胰岛素的敏感性,从而预防和延迟T2DM的发生,降低进展成为T2DM的风险[32-33]。中药中含有多种活性成分,从目前的研究现状来看,中药发挥降血糖功效所含有的活性成分以黄酮类、皂苷类、多糖类、生物碱类最为多见。龙眼叶首载于《滇南本草图说》,具有清热发表、燥湿解毒的功效[34-35]。梁洁等[36]研究发现,龙眼叶发挥降血糖的作用机制可能与其乙酸乙酯提取物可修复受损胰岛β细胞的功能、降低炎性因子水平、缓解胰岛素抵抗、抗脂质过氧化等有关。目前,关于绞股蓝降血糖作用机制的研究聚焦于皂苷类、多糖类、粗提物及其复方,经过抑制糖苷酶活性、减少胰岛素抵抗、增加机体对胰岛素的敏感性、抗氧化、调节糖脂代谢及肠道菌群等多途径发挥作用[37-38]。诸夔妞等[39]研究发现,绞股蓝总皂苷能显著降低模型大鼠的血糖水平,提高胰岛素敏感性。此外,王荣等[40]发现,长梗绞股蓝及绞股蓝总皂苷均可降低血脂水平、保护肝脏。桑叶含有多糖类、黄酮类、生物碱类和植物甾醇类等多种降血糖成分[41]。有临床研究表明[42-43],桑叶除降血糖外还能改善糖脂代谢。段钰卉等[44]发现,桑叶总黄酮不仅可降低大鼠血糖水平,还可在一定程度上改善肝脏的脂质代谢。山药又称为“淮山”“大薯”等,既可作为食物,又可入药,最早见于《神农本草经》。清代医家张锡纯善用山药,在《医学衷中参西录》中记载以薯蓣饮治疗阴虚劳热,以薯蓣粥治疗泄泻。现代药理学研究证实,山药具有降低血糖及血脂、改善胰岛功能、调节免疫功能等多种作用[45]。何晶晶等[46]从山药的抗炎、促进机体免疫调节等方面着手,总结其通过食疗方法对T2DM慢性低度炎症产生的影响,提出今后对山药的研究可从未病先防、既病控制两个方面入手,从而改善T2DM的炎性反应。杨丽宁等[47]基于网络药理学探讨山药治疗2型糖尿病的作用机制,发现山药可通过调节细胞炎症反应、调控细胞凋亡直接或间接发挥治疗T2DM的作用。丹参首载于《神农本草经》,含有上百种活性成分,具有抗氧化、抗肿瘤、抗纤维化、抗炎、保护心血管、免疫调节等作用[48]。有学者基于网络药理学对丹参的作用机制进行研究,提出丹参是通过多成分、多靶点、多通路防治T2DM及其并发症[49-50]。

2.2 中药复方中药复方是指由两味或两味以上的中药组成,按理法方药的配伍原则所组成,其作用机制具有多靶点、多层次的特点[51-52]。葛根芩连汤出自《伤寒论》,具有解表清里、清利湿热之功效。葛亚梅等[53]通过计算机检索数据库,对21篇文献进行Meta分析,发现葛根芩连汤具有调节糖脂代谢、改善炎症和胰岛素抵抗、降低不良反应发生率等作用。郑美思等[54]基于网络药理学对金匮肾气丸中8味中药的活性成分及其靶点集进行分析,提出肾气丸治疗T2DM的作用机制与改善胰岛素抵抗、稳定血糖水平、抗炎症反应、抗心肾纤维化、抑制氧化应激等方面有关。石春香等[55]研究发现,玉液汤加减能改善T2DM患者的气阴两虚症状,还可以降低血糖及血脂水平。有研究者基于肠道菌群失调探讨T2DM的发病机制,提出七味白术散能通过调节肠道菌群,改善胰岛素抵抗,而发挥治疗糖尿病的作用[56-57]。中药复方是中医“辨证论治”在中药组方中的体现,针对复杂的病情进行综合治疗,此即中医的“整体观”。

3 西医治疗

对于T2DM需要多种方式联合治疗,降血糖的同时,还需兼顾其并发症,对血脂、血压和体质量进行把控,必要时实行抗血小板治疗[58-59]。

3.1 基础治疗生活方式干预是重要的基础治疗措施,包括控制饮食、规律作息、适当锻炼及戒烟戒酒等,尤其是T2DM早期患者,更应重视生活方式管理。

3.2 药物治疗仅通过规律生活方式不能有效控制T2DM患者的血糖水平时,应联合使用降血糖药物。T2DM的药物治疗主要包括口服类和注射类药物[60]。目前,临床上最常用的注射类药物是胰岛素,其给药方式分为多次皮下注射和胰岛素泵持续皮下注射输注两种。

3.3 早期胰岛素泵强化治疗相较于多次皮下注射胰岛素,通过胰岛素泵持续注入胰岛素治疗糖尿病的效果更佳,胰岛素的使用剂量更少,血糖达标所需要时间更短,低血糖等不良反应的发生率更低,且能改善胰岛β细胞的功能[61-63]。此外,有临床研究表明[64-65],胰岛素泵强化治疗在促进胰岛细胞功能恢复的同时,能将患者血糖及血脂的水平控制在一个相对正常的范围,从而延缓并发症的发生。T2DM早期患者的胰岛β细胞功能损坏一般不严重,解除“糖毒性”后,细胞功能可得到一定程度的改善[66-67]。短期内采用胰岛素泵强化治疗,对不同时期的T2DM患者均有较好疗效,但由于初诊患者的β细胞功能具有可逆性,病程较短的T2DM患者获益更多[68-69]。

4 中药联合早期胰岛素泵强化

季兵等[70]将T2DM初诊患者进行随机分组,对照组仅采用胰岛素泵治疗,治疗组则加用滋阴清热中药汤剂。结果显示,治疗组中医证候疗效优于对照组,胰岛素的平均使用剂量少于对照组,且血糖达标的时间更快。邓倩等[71]将T2DM初诊患者分为治疗组和对照组,两组均采用胰岛素泵治疗,治疗组加以中药辨证论治。结果表明,治疗组中医证候疗效优于对照组,且治疗组血糖改善程度优于对照组,可见中医辨证联合胰岛素泵短期强化治疗具有较好的临床疗效。尚俊等[72]将60例T2DM患者随机分为对照组和试验组,每组各30例。两组患者均采用胰岛素泵治疗,试验组患者加以益气养阴中药煎剂口服治疗,两组患者分别于治疗前后行静脉葡萄糖耐量试验。结果发现,治疗前两组静脉葡萄糖耐量试验诱导的胰岛素第一时相分泌曲线较为平坦,治疗后,两组静脉葡萄糖耐量试验诱导出明显的胰岛素第一时相分泌峰值,且两组空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗均下降,试验组降低更明显,疗程结束后停止使用所有降血糖药物,试验组和对照组均存在仅采用饮食控制就能够使血糖暂时控制良好的病例,最终结果表明,联合治疗比单一的胰岛素泵治疗能更好地改善胰岛β细胞胰岛素第一时相分泌功能,从而改善胰岛素抵抗。陈成华等[73]选取脾虚湿困型T2DM初诊患者作为研究对象,治疗组加服参苓白术散加减汤剂。结果显示,两组患者血糖水平及胰岛素抵抗指数均下降,但治疗组胰岛素抵抗指数下降的程度更显著,可见中药联合胰岛素泵能更好地降低血糖、改善胰岛素抵抗。周莉娟等[74]将T2DM初诊患者随机分为观察组和对照组,对照组给予胰岛素泵强化治疗,观察组在对照组治疗的基础上给予中药辨证治疗。结果发现,观察组临床疗效更好,提示中药联合早期胰岛素泵强化治疗可明显改善患者血糖及胰岛素水平,改善胰岛β细胞功能。胡竹平等[75]将T2DM患者随机分为对照组和治疗组,两组均实施胰岛素泵治疗,治疗组加用六味地黄丸加味。结果发现,经治疗后两组患者的血糖水平和平均血糖波动幅度均较治疗前均有所下降,但治疗组下降幅度更大。提示,采用中药汤剂联合胰岛素泵,可以更好地控制初诊T2DM患者血糖水平。王晓红等[76]采用滋阴清热方联合胰岛素泵治疗初发T2DM。结果提示,中西结合治疗方案对T2DM早期患者的临床疗效更好,在控制血糖的同时,能很好地改善胰岛素的敏感性。武书果等[77]将T2DM初诊患者分为治疗组和对照组,两组均给予短期胰岛素泵强化治疗,治疗组结合中医辨证,根据不同的证型,分别加用三消汤、左归丸、玉泉丸、右归丸、三仁汤等中药汤剂治疗。结果表明,治疗组胰岛素使用量更少,且治疗组中医证候积分明显降低,临床疗效更佳。李春楠[78]采用八味芪丹胶囊联合胰岛素泵强化治疗T2DM。结果发现,中西医结合治疗能更好地调节糖脂代谢、减少胰岛素的用量,且能降低血糖达标时间和低血糖发生率。李俊飞等[79]选取86例病程小于1年的T2DM患者作为研究对象,对照组采用胰岛素泵治疗,联合组给予自拟消渴汤联合胰岛素泵治疗。结果显示,联合组血糖、血脂、糖化血红蛋白及胰岛素抵抗指数明显低于对照组,中医证候有效率高于对照组,提示自拟消渴汤联合胰岛素泵能够降低患者血糖及血脂水平,改善胰岛β细胞功能。路婷婷[80]选择初诊气阴两虚型T2DM患者为研究对象,治疗组给予三消丸联合胰岛素泵。结果发现,治疗组在减少血糖达标时间、缓解临床症状、减少低血糖发生率、解除糖毒性等方面效果更显著。朱传龙[81]选取气阴两虚型T2DM初诊患者为研究对象,随机分为A组和B组,B组仅接受胰岛素泵治疗,A组给予益气养阴中药组方联合胰岛素泵治疗。结果发现,A组有效率高于B组,血糖控制水平较B组更好,且A组的氧化应激指标改善程度优于B组,研究表明,益气养阴中药组方联合胰岛素泵治疗的临床疗效更好,在降低血糖的同时,能缓解氧化应激状态。

5 结语

中药联合早期胰岛素泵强化治疗2型糖尿病,能有效降低患者血糖水平,在一定程度上可修复胰岛β细胞功能,改善胰岛素抵抗,疗效较为确切。但目前,国内关于中药联合早期胰岛素泵强化治疗T2DM的临床研究相对较少,且研究时间较短,缺少随访及后续治疗资料,对临床症状及并发症的缓解程度尚不明确,不同功效的中药组方与胰岛素泵联用时,对不同证型的T2DM初诊患者发挥作用机制不详。今后,应从以下几个方面进行努力:(1)对联合治疗后的患者进行随访,比较后续仅口服西药治疗与长期加服中药治疗患者的血糖、糖化血红蛋白等指标;(2)加大对中药及中药复方的研究力度,完善药理学研究,发现更多治疗T2DM的靶点通路;(3)建立统一标准对T2DM患者进行分型论治,并开展多中心、大样本的临床研究,提供更多高级别循证证据以服务临床。