高原肺水肿发病机制及防治研究进展*

范勇,史玉玲,刘杰

青海大学,青海 西宁 810000

高原肺水肿(high altitude pulmonary edema,HAPE)多发于急进海拔>2 500 m地区的人群,其起病急、进展快、对机体危害大,是一种严重甚至致命性非心源性肺水肿,是急性高原病的首要致死原因[1]。有关HAPE的发病机制及防治备受关注。

1 HAPE的发病机制

HAPE的发病机制错综复杂,通过文献挖掘总结,高原环境(低压低氧、寒冷、强紫外线、干燥、风沙大等)引起的肺动脉压(pulmonary artery pressure,PAP)过度增高、肺泡-毛细血管膜通透性异常、肺血容量增加、肺部炎症反应等因素致使血浆、蛋白和红细胞漏出/渗出至肺间质或肺泡,从而导致HAPE的发生。

1.1 急性低氧性PAP过度增高

1.1.1 急性低氧性PAP过度增高的发生机制有学者证实,高原低压低氧应激是引发急性高原病的关键因素[2-3],急性低氧应激可刺激肺血管发生急性收缩,即低氧性肺血管收缩(hypoxic pulmonary vasoconstriction,HPV)。肺血管发生HPV是血流从低氧肺泡区转移到通气较好的肺泡区,发生肺内血流重新分配,使肺部整体的通气/血流比值维持在最佳比值,以保证肺换气的完成,维持较高的血氧分压。严重缺氧时,肺血管异常收缩,且呈现异常“不均一性收缩”,可导致PAP异常升高、肺循环血流动力学异常、肺毛细血管流体静压异常增高、肺毛细血管通透性增高等改变,甚至毛细血管壁因过度充盈/过度塌陷出现“应激衰竭”,毛细血管内液体漏出到肺间质和肺泡,导致HAPE的发生。急性低氧刺激下发生HPV、PAP增高的机制主要涉及到以下几个方面:

(1)缺氧导致缩血管物质增多、舒血管物质减少。高原低压低氧环境刺激机体蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋,促使儿茶酚胺(catecholamines,CAs)大量释放,CAs随血流与肺血管平滑肌细胞(pulmonary arterial smooth muscle cell,PASMCs)膜的α-受体(α-receptor,α-R)结合,触发PASMCs发生收缩,导致急性HPV。急性低氧刺激使血管紧张素II(angiotensin II,Ang II)、内皮素(endothelin,ET)、血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)等缩血管物质增多,而一氧化氮(nitric oxide,NO)、前列环素(prostaglandin I2,PGI2)、乳酸等舒血管物质的生成速度、作用效果慢于缩血管物质,肺血管的收缩力量大于舒张的力量,导致HPV。有研究发现,Ang II受体1(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)的表达与HAPE的易感性相关,提示Ang II可能参与HAPE的发生[4]。HAPE 患者血浆ET-1水平升高,且与PAP呈线性正相关。有研究发现,HAPE患者外周血内皮素转换酶(endothe-lin converting enzyme 1,ECE1)和内皮素-A受体基因(endothelin recep-tor type A,EDNRA)表达水平显著升高,提示ET-1的生成增多或作用增强可能参与了HAPE的发生。有研究发现,急性低氧刺激可促进肺血管内皮细胞释放ET-1,与肺血管平滑肌(pulmonary artert smooth muscle,PASM)上的ET-A(主要分布在肺动脉近端的平滑肌上)、ET-B(主要分布在远端阻力血管的平滑肌上)等受体结合,使细胞内的钙离子(Ca2+) 浓度增加,引起PASM收缩,血管阻力增大,PAP升高[5-6]。研究发现,低氧可以刺激内皮型一氧化氮合酶(endothelial Nitric Oxide Synthase,eNOS)和诱导型一氧化氮合酶(inducible Nitric Oxide Synthase,iNOS)合成,促进NO的生成和释放。NO可激活血管平滑肌细胞(vacular smooth muscle cell,VSMC)内可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylyl cyclase,sGC),使三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate,GTP)转化为环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP),细胞内cGMP水平升高,激活cGMP依赖性蛋白激酶,从而发挥舒张血管的作用。低氧应激可抑制内源性NO生成,刺激ET-1水平增加,同时低氧使肺组织NO合成酶与NO水平显著降低。NO/ET-1之间的平衡失衡,共同促进HPV[7-8]。有研究发现,低氧可激活蛋白激酶 C(protein kinase C,PKC)信号通路,减少NO,同时调节离子通道开关等多个环节,抑制肺血管内皮依赖性舒张反应,参与低氧导致的肺血管收缩,促进肺微血管收缩性增强。

(2)缺氧抑制VSMC钾通道。研究发现,急性低氧可抑制PASMCs电压门控性的钾通道(KV)和延迟整流性钾通道(KDR)功能,KDR 开放减少,K+外流减少,膜电位降低,引发膜去极化,从而启动电压控制Ca2+开放,促使细胞外Ca2+内流增加,PASMCs兴奋-收缩耦联增加,使肺血管收缩,发生HPV。研究发现,经典瞬时受体电位通道6与瞬时受体电位香草素受体4型通道蛋白可能参与了HPV的过程[9]。缺氧引起肺VSMC线粒体功能障碍,导致活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生增多,ROS可抑制VSMC膜KV通道,使Ca2+内流增多;同时,ROS可激活肌浆网上的雷诺丁受体(ryanodine receptor,RyR),促进肌浆网释放Ca2+,使细胞内游离Ca2+增多,血管收缩。

(3)肺血管内微血栓形成。有学者发现,高原肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)和HAPE患者血浆纤维蛋白溶解活性降低、血液凝固性增高。在HAPE死亡患者尸检时发现,肺动脉、肺静脉某些分支和肺毛细血管中发现广泛的微血栓,微血栓的存在,增加了肺血流阻力,促进了肺内血流的不均一性收缩以及肺内血流的不均一性超灌注,PAP增高。

(4)低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)活性和表达增加。低氧时,HIF-1活性和表达增加,HIF-1 可促进 ET、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的生成,在HPV、PAP增高发生过程中发挥促进作用。有相关研究表明,高原环境刺激下HIF-1α表达上调,可促进VEGF在肺中的过度表达,VEGF通过破坏粘附体连接的独特内皮细胞受体结合而引起HAPE[10]。有研究发现[11],HAPE患者血清中VEGF的表达明显升高,VEGF表达的上调可使PAP增高,肺泡-毛细血管膜的通透性增加,液体渗出,进而发生HAPE。

1.1.2 急性低氧性PAP过度增高导致肺水肿的发生机制根据文献报道,高原低氧应激导致HAPE的发生涉及以下机制:(1)低氧刺激下,低氧肺泡区周围的肺小动脉严重收缩,血流阻力增加,PAP增高,液体可由微小动脉壁直接漏出(非炎性漏出);(2)低氧肺泡区周围的肺小动脉严重收缩,血流自收缩区转移到非收缩区,同时肌性肺小动脉收缩将血液快速挤入非肌性小动脉或毛细血管网,使局部血管异常扩张、血量增加,发生局部超灌注、毛细血管流体静压突然增高、毛细血管壁通透性骤然增高甚至破裂;(3)HPV引起肺微血管舒缩功能紊乱,肺血流动力学异常,过度灌流区域的肺毛细血管流体静压增高,血液灌流量增大,引起肺间质、肺泡内水肿,肺部水肿病变往往呈现区域性分布;(4)由于高原低压低氧的急性刺激,肺组织细胞缺氧、无氧代谢增强,乳酸等酸性代谢产物生成增多、堆积,一方面,会促进肺微血管扩张、血流量增加,使肺区域性血流分布不均;另一方面,酸性代谢物会破坏毛细血管内皮细胞间的粘合力,促使血管基底膜变性,毛细血管通透性增加;(5)肺血管内微血栓促进了上述肺内血流的不均一性收缩、肺内血流的不均一性超灌注,以及PAP增高、液体非炎性漏出。

1.2 肺泡-毛细血管膜通透性异常高原急性缺氧后血管内压力的增加会导致微循环过度充盈,毛细血管压力增加,进而导致肺泡-毛细血管膜损伤,膜通透性功能改变,使得血浆中的蛋白质甚至红细胞等漏出到肺间质和肺泡,促使HAPE的发生[12]。研究发现,肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)和水通道蛋白(aquaporins,AQPs)与肺泡-毛细血管膜通透性的维持密切相关。

1.2.1 PS与肺泡-毛细血管膜通透性改变肺泡-毛细血管膜通透性增加与PS活性降低有密切的关系。PS是由肺泡Ⅱ型上皮细胞(alveolar type Ⅱ,AT Ⅱ)分泌的一种复杂的脂蛋白,其主要成分为二棕榈酰卵磷脂(dipalmitoyl phosphatidyl choline,DPPC)和肺表面活性物质蛋白(surfactant protein,SP),前者约占60%以上,后者约占10%[13]。SP包括 SP-A、SP-B、SP-C、SP-D,其中,SP-A和 SP-D是亲水性蛋白;SP-B和SP-C是疏水性蛋白,前者主要调节肺免疫功能,参与主动防御过程;后者可降低肺泡表面张力,在维持肺的呼吸功能上发挥重要作用。有研究表明,潮气量机械通气可使家兔PS失活,导致肺泡-毛细血管膜通透性指数增高,促进肺水肿的发生。其作用机制可能是PS失活,肺泡表面张力增加,肺顺应性明显降低,使附近肺泡塌陷,降低肺毛细血管周围间质静水压致使毛细血管跨壁压增加,打开已关闭孔或牵拉打开的孔使毛细血管膜变薄并突入肺泡腔内,促进肺泡-毛细血管膜通透性增加,形成肺水肿。张世魁等[13]研究发现,在慢性心源性肺水肿大鼠肺组织及血清中,肺组织中的SP-A mRNA表达下降,且肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6表达明显上升,提示 SP-A、TNF-α、IL-1、IL-6与肺水肿的发生发展有着密切关系。宋静等[14]研究发现,通过干细胞动员提高Wistar大鼠肺组织中SP-B、SP-C mRNA表达可明显减轻内毒素诱导的急性肺水肿,提高SP-B、SP-C的表达,可促进磷脂酰胆碱(phosphatidyl cholines,PC)再生,减轻急性肺水肿。急性肺损伤(acute lung injury,ALI)后分析SP-D浓度变化的时间过程及原因发现,在小鼠ALI模型中,第7天小鼠血清中SP-D浓度达到最高峰,随后逐渐下降,至28 d时仍高于正常水平。而小鼠肺组织匀浆中SP-D浓度在第3天时达到最高,到第7天时下降至正常水平,其原因可能是SP-D从上皮屏障漏出至血液中,至第7天达到高峰,血清 SP-D 水平反映肺泡-毛细血管膜的通透性。岳冬梅等[15]研究发现,新生大鼠高氧暴露初期SP表达明显下调,可能参与了高氧肺损伤早期的发病过程,说明SP表达下调,导致肺泡-毛细血管膜通透性损伤,促使肺水肿发生。

1.2.2 肺AQPs表达变化与肺泡-毛细血管膜通透性异常肺内液体主动转运的过程需要借助一些相关蛋白的参与,目前研究已知其主要为AQPs等[16-17],分布于肺组织的AQPs有6种(AQP1、3、4、5、8、9),AQP1、3、4、5在肺内的定位较明确。AQP1、AQP5作为肺泡-毛细血管膜上的主要AQPs,与水分子在肺泡和毛细血管之间的跨膜运输关系密切,在肺内液体清除中起到了关键作用[18-20]。其中,AQP1主要位于肺泡周围的毛细血管内皮细胞上,主要与肺间质内液体的转运有关;AQP5主要分布于ATⅠ,主要参与ATⅠ水分子跨膜转运。有研究表明,AQP1敲除的小鼠肺泡-毛细血管膜的通透性可明显降低,可以轻度减轻肺水肿。有研究表明,利用基因敲除小鼠模型发现,由内毒素所致的急性肺损伤模型小鼠在4～12 h出现肺水肿,与此同时,肺泡周围毛细血管内皮细胞上AQP1的表达量显著减少,当损伤时间达到24 h以上时,水肿明显减轻,AQP1的表达量逐渐恢复,因此推测,AQP1的表达与肺水肿有密切关系。Tan等[21]使用SD大鼠HAPE模型检测其肺组织中AQP5蛋白及基因表达水平,结果显示,SD大鼠肺组织中AQP5的表达水平显著降低,且HAPE病情与AQP5表达水平呈负相关,表明由AQP5所介导的肺水转运异常可能参与了HAPE的发病机制。也有研究表明[22],AQP1、AQP5的过度表达可能会造成SD大鼠肺泡-毛细血管膜通透性增高,从而促进HAPE的发生。以上研究均表明,AQP1、AQP5的过度表达和过少表达均会引起肺泡-毛细血管膜的通透性改变,促进肺水肿的发生。

1.2.3 肺泡对液体的清除障碍与肺泡-毛细血管膜通透性改变在肺组织中,肺内液体的转运可以通过Na+的主动转运来调节[23]。Na+主要通过阿米洛利敏感的钠通道[如上皮细胞钠通道(epithelial Na channel,ENaC)]进入AT II,并通过Na+-K+-ATP 酶泵出基底外侧表面。ENaC完成了40%～60%水重吸收活动。若ENaC和Na+-K+-ATP 酶的数量减少、活性降低,会导致肺泡-毛细血管膜通透性增加,促进肺水肿的发生[24]。因此,ENaC和Na+-K+-ATP 酶在肺水肿的缓解中起着关键作用[25]。研究发现,缺乏 ENaC 的小鼠因肺内的液体不能清除而死亡;转染 ENaC基因的小鼠ENaC活性低表达,常氧下肺内水含量接近正常,在缺氧刺激后,小鼠肺内含水量显著增加。研究发现,提高ENaC活性可以提高肺水的清除[26]。另有研究发现,缺氧对AT II的Na+-K+-ATP 酶和Na+、K+、Cl-协同转运均有抑制作用[27]。有研究表明,通过溶解素D1提高肺泡ENaC和Na+-K+-ATP 酶的表达可降低肺泡-毛细血管膜的通透性,增强肺泡上皮和肺泡周围毛细血管内皮的完整性,从而减少肺水肿[25]。

以上研究提示,缺氧削弱了跨上皮细胞的钠水重吸收,破坏了肺泡-毛细血管膜的通透性,促进肺水肿的发生。

1.3 肺循环血量增加临床和基础证实,高原缺氧使肺血容量增加。动物实验亦表明,高原地区肺血容量明显增加。(1)高原低氧应激可刺激蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋,CAs大量释放,可促进机体发生血流的重新分布,心血流量增加,大量血液自体循环转移至肺循环,肺血容量增加[28];(2)急性高原缺氧使心率加快,心动周期缩短,心室舒张期时限缩短,导致心室充盈不足、左室泵血减少,同时周围血管阻力增加,致使左心负荷加重,左心射血量减少,左房压升高,肺静脉回流受阻,血液在肺内瘀积,肺循环血量增加。缺氧引起的肾血管收缩、肾小球滤过率下降、钠水潴留使血容量增多,使肺循环血量增加,从而促使肺水肿的发生。

1.4 肺组织发生炎症反应有文献报道显示,高海拔低氧应激可诱导肺组织中免疫细胞和血管上皮细胞的炎症反应,肺部渗出液增多而促进HAPE发生[29]。有学者研究发现,在高海拔环境中还未患HAPE的登山者IL-1、IL-6、TNF-α等炎症标志物水平升高。呼吸道感染均可因细菌、病毒及其毒素、炎性代谢产物等直接损害肺组织毛细血管,使其通透性增高,在高原低氧状况下这种损害更显剧烈[30]。另有研究发现[31],肺肥大细胞(mast cells,MCs)在急性低氧条件下快速发生募集,在肺微小血管旁快速增多、活性增强,脱颗粒释放IL-6增多,与类胰蛋白酶参与了肺MCs活化的瀑布效应,直接或间接释放缩血管物质增多,参与促进了低氧性PAP增高的过程,进一步促进HAPE的发生。

2 HAPE的病因病机

HAPE在中医古籍中虽然没有明确的记载,但其呼吸困难、咳嗽、咳粉红色泡沫样痰等临床表现和其急、重、危的发病特点,与中医古籍所记载的“支饮”“喘促”等疾病相类似。付兴等[32]认为,高原环境中清气(氧气)不足,则肺主气的功能失常,肺脾之气失养,而导致宗气虚弱,“宗气积于胸中,出于喉咙,贯与心脉,而行呼吸焉”,宗气虚弱难以司呼吸贯心脉。宗气是由肺从自然界中吸入的清气和脾胃运化的水谷精气相结合而成,积于胸中。而高原地区低氧环境直接引起肺吸入的清气不足,清气化源不足而发生气虚,符合中医“天气通于肺”的理论。高原大气稀薄,清阳气乏,宗气形成不足,不能助肺以行呼吸贯心脉,加上高寒气候使经脉凝涩而致血行不畅,故易夹瘀。高原气候干燥,宗气虚弱而脾失健运,加上牧民喜食肥甘厚味,饮酒太过,故易导致痰湿内生。高原环境中低氧、寒冷、干燥等外部因素属于中医学“外邪”范畴。“虚邪贼风,避之有时”,“正气存内,邪不可干”,故将HAPE的中医病机分为正虚和邪实两大类。HAPE病机的正虚主要为宗气虚弱、肺气不足、脾气虚弱以及卫气不足;邪实主要为痰、水饮、寒、瘀、毒等,诸邪上搏于肺而壅塞肺气所致。HAPE的病因主要由外邪侵袭、心病及肺、久病体虚引起,其病机主要为水饮痰瘀阻遏肺气,病属急重,肺为邪阻,失于呼浊吸清,致清气不入,浊气不出,氤氲闷绝,宗气无所生,精血无所成,邪气弥散,正气日残,以致不治,病理性质总属本虚标实。综上所述,HAPE的病因病机多由高原清气(氧气)稀薄导致吸入肺中的清气与脾胃所化生的水谷之气结合生成的宗气过少,致使宗气匮乏,进一步形成正气虚馁。方邦江等[33]认为,高原环境中邪气过盛,强过人体正常的抗病能力,造成人体气血、阴阳迅速消耗甚至衰竭,使正气虚于一时,是一种临床中极为严重的病理形式,提出“急性虚证”的概念。“正气存内,邪不可干,邪之所凑,其气必虚”,正气虚馁则卫外不固,极易感受寒邪,外寒侵袭使正虚进一步加重,形成暂时性的肺脾气虚,“饮入于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精,上归于肺,通调水道”,说明肺脾为人体津液代谢的枢纽,肺脾气虚可导致人体津液代谢失常,易发生水液积聚,加上外寒侵袭人体肌表,易损伤人体阳气,“阳化气,阴成形”,阳不足,阴寒盛导致人体温煦气化功能失常与肺脾气虚共同导致水饮停肺,形成HAPE。所以清气不足为HAPE的重要病因,肺脾气虚是重要的病理基础,外寒侵袭、水饮停肺是重要的病机。根据HAPE的临床表现,急则攻邪治标,以“辛温散寒,温化水饮”为法。

3 HAPE的西医防治

3.1 一般治疗

3.1.1 吸氧吸氧可尽快改善缺氧,是治疗HAPE最重要的措施之一,吸入氧流量一般3～5 L·min-1。通过补氧使血氧饱和度达到90%[34],可有效缓解HAPE的症状。

3.1.2 高压氧舱对于特重型或伴有高原昏迷的HAPE的患者,可采用高压氧舱治疗。高压氧舱治疗HAPE宜采用较高的压力,一般为0.12～0.15 MPa(表压)[35]。

3.1.3 脱离低氧环境脱离高原低氧环境是治疗高原病的最有效措施,由于有时难以在短时间内快速下送,因此建议HAPE患者先就地就近治疗,待病情稳定且有条件时,再转送到平原或低海拔地区治疗,转移至低海拔地区途中应注意维持吸氧和不间断治疗,尽量减少活动,避免因劳累加重病情[36]。

3.2 药物防治

3.2.1 碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺:使用药物预防HAPE是目前的主要措施,而乙酰唑胺是预防HAPE的首选药。有研究表明,成人服用500 mg·d-1乙酰唑胺可有效预防HAPE[37]。乙酰唑胺可以通过抑制肾小管上皮细胞内碳酸酐酶的活性,使H2CO3生成减少,泌H+和重吸收HCO3-减少,HCO3-随尿排出增多,血浆中HCO3-浓度降低,从而减轻缺氧引起的呼吸加深加快引起的呼吸性碱中毒,增加呼吸频率,帮助人体适应低氧环境,增加呼吸频率,帮助人体适应低氧环境。

3.2.2 磷酸二酯酶抑制剂氨茶碱:有临床观察表明,氨茶碱0.25 g稀释后静脉注射,每天2次,可有效缓解患者HAPE的症状。氨茶碱具有降低PAP的作用,其通过抑制ET的合成与分泌降低PAP,从而缓解HAPE。

3.2.3 糖皮质激素地塞米松:有研究表明,成人口服地塞米松8 mg·d-1、12 mg·d-1、16 mg·d-1,可有效预防HAPE,地塞米松的预防作用与海拔高度和剂量有关[38]。地塞米松可通过降低肺血管的通透性,阻断嗜中性粒细胞向炎症部位积聚从而抑制炎症途径,促进抗氧化的能力,阻断交感神经兴奋从而达到预防HAPE的作用[39]。

3.2.4 Ca+受体阻滞剂硝苯地平:临床研究发现,将21名有HAPE病史的受试者随机分为两组,接受安慰剂治疗的受试者中有7名出现HAPE,接受硝苯地平(每次20 mg,每天3次)口服治疗的10名受试者中有1名出现HAPE,表明硝苯地平可以降低HAPE的发生率。有研究表明,硝苯地平和乙酰唑胺合用,是缓解高海拔HAPE的有效治疗方法[40]。硝苯地平可以促进肺血管舒张,降低PAP,抑制炎症和血管渗漏,改善HAPE的症状[41]。

3.2.5 磷酸二酯酶-5抑制剂他达拉非:Maggiorini等[42]采用随机、双盲、安慰剂对照研究中,将29名有HAPE病史的成人随机分为三组,在24 h内由490m上升至4 559 m处并停留2 d,在上升过程及高海拔停留时分别予以他达拉非(10 mg)、地塞米松(8 mg)或安慰剂口服、Bid,观察胸片、超声心动图等改变,发现他达拉非可降低PAP,并可降低有HAPE病史成人的HAPE发生率。

3.2.6 β受体激动剂沙美特罗:长效吸入沙美特罗(每次125 mg,每天2次),可使易感个体的HAPE发病率降低50%。沙美特罗可以刺激顶膜上的ENaC,增加基底外侧膜上的Na+-K+-ATP 酶活性,增强Na+及液体转运出肺泡的能力[43]。

3.2.7 利尿剂呋塞米:有临床观察显示[44],轻中度HAPE的患者,呋塞米静脉滴注,每次20 mg,每天2次;重度HAPE的患者,呋塞米静脉滴注,每次 20 mg,每天3次,疗效较好。

3.2.8 新型药物NO:在吸入NO(10 ppm低流量吸入)的HAPE患者PAP的临床观察中发现,NO可以通过降低患者的PAP而缓解HAPE。

波生坦:临床研究发现,健康男性口服单剂量波生坦(250 mg/次,1次/d)后暴露于低氧环境 90 min,降低了缺氧引起的PAP升高的幅度[45],提示波生坦可以降低PAP,降低HAPE的发生率。

西医药物防治HAPE有一定的疗效,但部分药物也存在一定的不良反应。如给HAPE的患者使用乙酰唑胺时,患者会出现多尿、恶心、疲倦、感觉异常、味觉异常、烧心、血钾降低等不良反应[46-47]。而在使用的硝苯地平过程中会出现低血压、头痛、面色潮红、脚踝水肿、心悸等不良反应。口服地塞米松会带来系统性的不良反应,如医源性库欣综合征和肥胖体态、易出血倾向、情绪改变、感染等[48]。

4 HAPE的中医防治

4.1 基础研究

4.1.1 中药防治HAPE的基础研究红景天:红景天(高原特有的天然药用植物)生长于海拔 2 500～4 000 m 的高寒缺氧地区,具有抗缺氧、抗疲劳的作用。赵白信等[49]研究发现,红景天中的主要化学成分红景天苷可使肺组织中的IL-1、TNF-α表达下调,改善急性低氧环境中大鼠肺组织中的PAP,从而改善心肺功能。郭燕[50]研究证实,红景天预处理的大鼠给药习服后,PAP明显降低。李文华等[51]研究发现,红景天可提高对大鼠肺组织中HIF-1α mRNA的表达,有利于减轻大鼠HAPE的严重程度,提示红景天预处理给药可代替低氧习服,为大规模人群快速进入高原地区做准备提供帮助,提高人体组织器官对低氧的耐受程度。

川芎嗪:研究发现,川芎嗪的药理作用主要有抑制血小板聚集、防止微血栓形成、改善局部微循环等。川芎嗪能改善气道炎症反应和氧化应激[52]。相关研究表明,川芎嗪能够抑制活性氧自由基生成、抑制氧化应激,还通过增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平、清除氧自由基、修复肺血管内皮损伤,减轻肺水肿[53]。

白藜芦醇:研究发现,白藜芦醇是一种具有生物多效性的天然多酚类物质[54],又称芪三酚。白藜芦醇可以保护牛肺血管内皮细胞,抑制AngII及ET-1引起的牛PASMCs的增殖,并清除氧自由基,改善氧化应激损伤。实验证明,白藜芦醇可以通过抑制磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)的活性阻止SD大鼠肺血管重构并降低PAP。

肉苁蓉苯乙醇苷:肉苁蓉苯乙醇苷是从新疆管花肉苁蓉中提取的。分离肉苁蓉可得到多种苯乙醇苷,主要包含松果菊苷和毛蕊花糖苷。肉苁蓉苯乙醇苷具有抗缺氧、抗辐射、清除自由基等作用。陶义存等[55]研究表明,Wistar大鼠肉苁蓉苯乙醇苷组与HAPE模型组比较,肺组织中IL-6、TNF-α、丙二醛(malondialdehyd,MAD)的活性降低,SOD的活性上升,HAPE的患病程度显著下降。该研究表明,肉苁蓉苯乙醇苷预防HAPE的机制可能与抗感染、抗氧化应激有关。

槟榔:槟榔由槟榔多酚、槟榔多糖、脂肪、粗纤维等多种成分组成,主要成分为槟榔多酚,是一种黄酮类物质[56]。据文献报道,槟榔多酚具有较强的抗氧化、抗菌的作用,其抗氧化的作用与槟榔多酚的含量成正比[57]。研究表明,肺水肿模型组Wistar大鼠支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)蛋白含量较对照组明显升高,提示肺泡-毛细血管膜通透性明显增加,而相较肺水肿模型组,槟榔多酚组Wistar大鼠的肺泡-毛细血管膜通透性有显著改善,接近对照组水平,表明槟榔多酚可减轻HAPE[58]。

虎杖:研究检测发现,虎杖的有效化学成分为虎杖苷,具有抑制昆明小鼠(SPF级)心肌细胞收缩和血小板凝聚、抗氧化损伤和抗休克、减轻多种因素造成的组织器官损伤的药理作用。有研究发现,通过虎杖苷给药21 d,可明显降低低氧性肺水肿模型SD大鼠的PAP,其作用机制可能是通过增强SD大鼠体内eNOS的活性,合成肺组织内的NO,舒张肺血管,减少肺血管的收缩,降低PAP[59]。

五味子乙素:五味子乙素是传统中药五味子的提取物之一,马骏池等[60]研究发现,五味子乙素具有抗感染、抗氧化、延缓衰老、增强机体免疫力等作用。有实验研究发现,五味子乙素通过调控小鼠肺泡上皮细胞TLR4/NF-κB信号通路,降低血中ROS表达,重塑血清中SOD活力,降低MDA水平,降低血清和肺组织炎性细胞因子IL-6、TNF-α 表达,减轻急性肺损伤导致的肺水肿程度[61]。

蕨麻:蕨麻富含多糖类成分,具有很高的药用和营养价值[62]。陈修红等[63]在现代药理学研究中发现,蕨麻具有抗氧化、抗感染、抗辐射等作用。有研究表明,蕨麻多糖可显著减低HAPE SD大鼠体内MDA含量,提高SOD的活性,使HAPE程度降低,由此也可推测,蕨麻多糖的抗氧化作用可能是通过重新维持自由基含量的动态平衡而达到对HAPE大鼠的保护作用[64]。

人参:人参提取物人参皂苷具有抗感染、抗氧化应激、抗缺氧等作用[65]。查玉杰[66]研究发现,人参皂苷对SD大鼠高原急性缺氧肺损伤具有一定的预防作用,这种作用可能与其增强抗氧化应激作用,增强Na+-K+-ATP 酶活力,下调IL-6、TNF-α 水平有关。

螃蟹甲:研究发现,螃蟹甲中含有大量的苯乙醇苷类成分[67]。栾飞等[68]研究发现,螃蟹甲中苯乙醇苷类成分可降低Wistar大鼠肺组织中MDA的活性,提高SOD的活性,具有良好的抗氧化作用。

山柰酚:山柰酚(一种常见的黄酮类化合物)具有抗感染、抗氧化等作用[69]。曹丽睿等[70]研究发现,将雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、实验组(山柰酚预处理),模型组和实验组均建立SD大鼠HAPE模型,结果发现,实验组与模型组相比较,实验组的SD大鼠肺含水量明显降低,HAPE的病理表现减轻,炎症因子IL-6,TNF-α水平均明显下降,SOD水平上升,NOS的活性上升,Na+-K+-ATP酶的活性上升,说明山柰酚可以通过减轻氧化损伤和抑制炎症反应来预防急性低压低氧诱导的HAPE的发生。

股参蓝冲剂:股参蓝冲剂由绞股蓝、丹参等药物组成,具有抗缺氧、抗疲劳、改善心肌供血、减少心肌耗氧量等作用。股参蓝冲剂可能通过维持循环系统的稳态,改善心肌供血来预防HAPE。

七龙天:七龙天是以云南高原民族药物为主的临床验方,其组成有三七、红景天等,具有益气扶正、化瘀通络、祛痰平喘之功效,对慢性缺氧性“虚、瘀、痰”三大病理要素具有良好的临床疗效[71],付义等[72]研究发现,七龙天高剂量组与模型对照组比较,七龙天高剂量组SD大鼠肺组织中VEGF的表达明显下降,PAP显著下降,因此推测七龙天能减轻SD大鼠HSPE的发病程度,其机制可能与降低SD大鼠肺组织中VEGF的表达,从而降低PAP相关。

藏药三味檀香散:三味檀香散又名赞旦松汤,记载于藏医经典著作《四部经典》,由檀香、肉豆蔻、广枣三味组成,是藏医临床治疗“心热病”的经典常用藏医药方。杨梅等[73]将SD大鼠随机分为对照组、模型组、三味檀香散高、中、低剂量组,采用酶联免疫法测定各组大鼠心肌组织中Ang Ⅱ和ET-1的含量,采用硝酸还原酶法测定NO的含量;采用免疫组化染色法观察心肌组织中Ang Ⅱ和 ET-1 蛋白的表达情况。结果发现,三味檀香散高、中、低剂量相较于模型组大鼠心肌组织中的Ang Ⅱ和ET-1含量明显下降,NO的含量明显上升,说明三味檀香散通过调节Ang Ⅱ、ET-1、NO的表达量来降低PAP。

黄芪百合颗粒:黄芪百合颗粒由黄芪、百合组成。有研究发现,黄芪及有效成分可以发挥抗氧化、抗疲劳等作用,百合多糖具有抗氧化、抗纤维化等作用[74-75]。相关研究发现,黄芪颗粒治疗组相较于模型组可以提高肺组织中SOD和总抗氧化能力(total antioxidant capacity,T-AOC)的活性[76]。提示黄芪百合颗粒通过提高SOD和 T-AOC的活性来提高抗缺氧能力,从而预防HAPE。

4.1.2 针灸预防HAPE的基础研究郑昊钰[77]研究表明,通过砭石疗法刺激大鼠“百会”“内关”穴,能够有效提高SD大鼠肺组织和血清SOD活力,降低MDA的含量,表明砭贴可提高肺组织和机体氧自由基清除的能力,其机制可能为通过砭石疗法刺激“百会”“内关”穴,降低了氧自由基和炎症因子的表达,促使肺组织和血清中MDA、IL-6、TNF-α 的表达降低,进而提高SD大鼠的抗氧化能力,最终减轻急性低压低氧对机体的损伤,改善SD大鼠HAPE的症状。

4.2 临床研究

4.2.1 中药治疗HAPE的临床应用小青龙汤:小青龙汤出自《伤寒论》,“伤寒表不解,心下有水气,干呕,发热而咳,或渴,或利,或噎,或小便不利、少腹满,或喘者,小青龙汤主之”。研究发现,小青龙汤加减预防HAPE有着较好的效果[78]。

参附三仁汤:在临床观察中,姜正谦[79]使用参附三仁汤治疗急性加重期的HAPE的患者,每日两剂水煎剂,每6 h服用一次,结果显示,参附三仁汤可减轻HAPE患者病情,缓解症状,缩短病程。

4.2.2 针灸治疗HAPE的临床应用汪正亮[80]运用针灸治疗急性高原反应,主穴选取百会、足三里、内关、气海、中脘。如果出现头痛、头晕、耳鸣等症状,加合谷、安眠、率谷;如呼吸困难、胸闷等症状出现,针刺膻中、肺俞;出现心悸、心慌、气短等症状者,加神门、心俞;昏迷者,加水沟、涌泉。治疗效果:56例患者全部有效,其中痊愈51例,有效5例,总体有效率100%。说明针灸在治疗急性高原反应有着显著的疗效。

5 结语

综上所述,HAPE是一种在高原地区发生的严重疾病,尽管关于其发病机制的报道较多,但其具体发病机制至今尚不完全清楚。在防治HAPE方面,当前主要以西医为主,但中医治疗有其独特的优势。中医主要通过辨证论治的方法来防治HAPE,在扶正祛邪、固本培元等方面展现出独特效果。与此同时,中医方剂中的复方具有协同作用,可作用于人体的多个相关靶点,为多种途径防治HAPE提供了新的方法和思路。然而,中医在防治HAPE方面仍然存在一些不足。具体而言,中医对HAPE的防治作用机制尚未完全明确,需要进一步开展动物实验研究和验证。此外中医治疗HAPE的证据及临床数据相对较少,需要更多高质量的临床研究来验证其疗效。今后,应加强对中医理论和经典组方的深入研究,开展更多的动物实验和临床研究,收集更多的证据支持中医防治HAPE的有效性,同时,还应加强与西医的协同合作,充分利用两者的优势,在防治HAPE方面发挥良好的疗效。