中医药治疗脑出血研究进展*

鲁婵婵,陈宝瑾,舒适,王琦,范春香

上海市浦东新区浦南医院,上海 200120

脑出血(intracercerebral hemorrhage,ICH) 指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血,其发病原因与高血压、高血脂、血管畸形及颅内肿瘤等因素有关,发病率占全部脑卒中的10%～40%,病死率及致残率高,严重影响人们的生活质量及生存期[1]。现代医学对脑出血的诊治方法有较多研究,主要包括控制血压、止血、手术治疗、抗栓治疗等[2]。近年来,中医药在脑出血治疗、后遗症缓解及并发症防治中的应用逐渐广泛,不少中医学者对其临床疗效及作用机制进行研究,并取得一定的成果。本文就近年来中医药治疗脑出血的临床及基础研究进行综述,以期为中医药在脑出血临床治疗中的应用提供帮助。

1 基础研究

1.1 中药单体近年来,研究对脑出血后损伤机制的认识不断深入,筛选具有成分清晰、靶点明确的中药单体对缓解脑出血后损伤具有重要意义。Cai等[3]研究发现,人参皂苷Rg2可降低脑出血后白细胞介素(interleukin,IL)-1β和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α水平,抑制Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)-4等的表达,抑制闭合蛋白和血脑屏障紧密连接相关蛋白表达的下调,从而改善脑出血所致的子痫前期大鼠神经功能和血脑屏障功能障碍。Jin等[4]对丹皮酚抑制脑出血的作用机制进行研究发现,丹皮酚可抑制HOTAIR/UPF1/ACSL4轴及脑出血小鼠神经元的铁死亡。Chen等[5]研究发现,灯盏花素可显著抑制 IL-6和TNF-α水平,下调骨膜蛋白表达,抑制核因子(nuclear factor,NF)-κB信号通路,减轻脑损伤。Zhang等[6]研究发现,葛根素能有效减轻蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)小鼠神经功能缺损,缓解脑水肿,降低神经元凋亡率,减少血脑屏障破坏。同时,经葛根素处理的SAH小鼠Blc-2/Bax比例升高,活化的胱天蛋白酶(Caspase)-3表达降低,可有效抑制SAH诱导的活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生,增加SAH后超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,保护SAH后Sirt3表达。Shao等[7]研究发现,川芎嗪可有效减少SAH后24小时神经元凋亡,改善神经行为缺陷,降低磷酸化胰腺内质网激酶(phosphorylated pancreatic ER kinase,p-PERK)等的含量,增加Bcl-2/Bax比值,降低活化Caspase-3水平,说明通过PERK途径的Akt相关抗细胞凋亡是抑制早期脑损伤的主要有效机制。Lai等[8]研究毛蕊花苷对急性脑出血的治疗作用发现,毛蕊花苷可通过靶向TLR-4介导的急性炎症反应减弱大胶质细胞的激活,降低炎症因子水平,从而保护神经元。Zhao等[9]研究发现,异钩藤碱可降低小鼠脑出血模型铁死亡和脂质ROS水平,上调miR-122-5p和SLC7A11 mRNA水平,抑制TP53表达,表明异钩藤碱可通过miR-122-5p/TP53/SLC7A11通路保护神经细胞免受脑出血诱导的铁死亡。黄芩苷可通过减少自由基的过量产生,增强SLC7A11调控的抗氧化酶GPX4等的活性,抑制铁转运SLC11A2 mRNA的表达,减弱血肿周围脑组织线粒体形态损伤和铁沉积,从而抑制脑氧化损伤、铁死亡及细胞毒性,减轻脑水肿、血肿体积及运动障碍[10-11]。黄芩苷还可以提高脑出血模型大鼠脑组织中SOD和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)的活性,降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平,减少血管痉挛、水肿和血肿的大小,增加存活的神经元数量来保护脑出血大鼠[12]。Tan等[13]研究显示,木犀草素可增强ICH体内和体外模型的自噬和抗氧化过程,通过减少ROS和MDA水平并增加SOD、GSH-px等的产生并激活相关通路来参与木犀草素诱导的神经保护。研究发现,在胶原酶诱导的脑出血大鼠模型中,表儿茶素可以降低ROS诱导的DNA损伤[14]。表儿茶素通过上调核转录因子红系2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)等水平发挥抗氧化作用。水飞蓟素也能够通过调节SOD等活性达到抗氧化的目的[15],研究发现,水飞蓟素还能降低ROS和MDA水平,上调Nrf2和血红素加氧酶(heme oxygenase,HO)-1的表达[16]。天麻素在脑出血模型中可显著提高Nrf2、HO-1等的表达,提高SOD和GSH-Px酶的活性,通过激活Nrf2/HO-1途径减轻脑出血后的氧化应激损伤[17]。Zhuang等[18]研究表明,汉黄芩素能减轻脑出血小鼠的炎症反应,促进血肿吸收,通过增加过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated recep-tor,PPARγ)的表达促进小胶质细胞的红细胞吞噬。异甘草素可抑制血肿周围中性粒细胞和小胶质细胞浸润,抑制炎症细胞因子表达,通过抑制NF-κB介导的NLRP3炎性小体途径和Nrf2-HO-1抗氧化途径对脑损伤产生保护[19]。木犀草素通过抑制脑出血大鼠血肿周围小胶质细胞的活化和浸润,下调小胶质细胞损伤模型中TLR4/TRAF6/NF-κB通路,进一步抑制细胞因子表达,从而减轻炎症反应[20]。姜黄素的脑保护机制可能涉及TLR4-MYD88介导的MAPK/PKC和NF-κB信号通路[21],也可能通过调节Bcl-2/Bax/Caspase-3信号通路减少神经细胞凋亡,并通过抑制氧化应激减少脑出血后继发性脑损伤[22]。氧化苦参碱能够抑制脑出血大鼠炎症反应及细胞凋亡,其潜在机制可能是抑制TLR-4和NF-κB依赖的炎症反应,减轻12/15脂氧合酶/p38丝裂原活化蛋白激酶/胞浆磷脂酶A2介导的氧化损伤[23]。青藤碱可抑制脑出血小鼠M1型小胶质细胞标志物的表达,提高M2型小胶质细胞标志物的水平,通过降低基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-3/9的表达抑制脑水含量和炎症反应[24]。Li等[25]研究发现,穿心莲内酯可抑制NF-κB和NLPR3炎症小体相关通路,减少炎症损伤,减少脑水含量,改善脑神经功能。Cheng等[26]研究发现,虫草素可改善血肿周围区域的神经元死亡,并大幅度降低HMGB1的水平,这可能是通过抑制NLRP3炎症小体的激活产生的神经保护作用。毛蕊花苷可以减少脑出血相关的神经损伤和病理异常,同时提高神经元的细胞活力,这可能是通过抑制NLRP3通路实现的。敲除NLRP3可明显削弱毛蕊花苷抑制炎症、细胞死亡或保护神经元的能力[27]。Lan等[28]研究发现,乔松素通过抑制脑出血小鼠TLR4介导的信号通路和脂多糖诱导的小胶质细胞向M1表型的转化而减轻脑出血后的炎症反应。Han等[29]研究表明,藁本内酯通过抑制脑出血小鼠Prx1/TLR4/NF-κ B通路介导的炎症反应,促进血肿吸收。综上所述,中药单体治疗脑出血后脑损伤可能通过调控炎症反应、氧化应激、铁死亡、细胞凋亡、细胞焦亡、巨噬细胞激活等多种机制产生保护作用,筛选具有明确靶点和药效的中药单体在治疗脑出血后损伤中可发挥重要作用。

1.2 中药复方中药复方疗效确切,能够通过多靶点、多途径针防治脑出血后损伤。Yang等[30]研究发现,桃核承气汤能显著改善脑出血大鼠的行为学、脑水肿、血液流变学、脑组织病理和炎症浸润,此外,其行为评分、脑水肿和血液流变学与血清氨基酸和脂类代谢产物水平相关,提示桃核承气汤可通过改善脑出血大鼠的代谢紊乱减轻脑出血所致的继发脑损伤。丁子惠等[31]研究发现,破血化瘀、填精补髓中药可通过调节Nrf2减轻脑出血后的氧化应激水平,从而保护脑出血后脑组织继发损伤。梁群等[32]研究发现,“中风1号”方可激活PI3K/Akt信号通路,抑制GSK-3β蛋白表达,从而减少神经细胞凋亡,减轻脑出血后神经功能损伤。杨树升等[33]研究发现,大承气汤能有效逆转大鼠脑出血模型神经功能缺失,其机制与降低IL-1β水平、升高IL-10水平及调控p38 MAPK信号通路有关。另有研究表明,大承气汤还可调节Nrf2介导的信号通路,改善脑出血后神经功能缺损,促进Arg1水平升高,抑制炎性因子TNF-α释放,从而促进脑出血后神经功能恢复[34]。天麻钩藤饮含药血清能减轻脑出血模型大鼠神经功能障碍,这与其调控细胞凋亡,抑制炎症因子表达有关[35]。补阳还五汤能抑制缺氧诱导因子-1α表达,从而调控SDF-1α/CXCR4信号轴,减少脑出血诱发的神经细胞凋亡[36]。凉血通瘀方可通过抑制TLR4/NF-κB信号通路激活,减轻炎性损伤,改善脑出血大鼠神经功能损伤[37]。通窍活血汤可改善氧化应激,减少MDA水平,提高SOD活性,减少氧自由基水平,达到减轻脑水肿,改善脑出血后血肿周围神经坏死的效果[38]。Wang等[39]运用网络药理学方法筛选出蛭龙活血通瘀胶囊治疗脑出血的有效成分及靶点,通过体内外实验验证发现,蛭龙活血通瘀胶囊治疗后的大鼠TP53水平下降,GPX4水平上升,表明其可能通过抑制铁死亡来缓解脑出血,TP53可能是其潜在靶点。补阳还五汤通过激活PI3K/Akt信号通路和VEGFR2磷酸化促进神经恢复和血管生成,从而减轻脑出血小鼠脑损伤[40]。Feng等[41]通过蛋白质组学检测发现,抵挡汤对于急性出血性大鼠神经有保护作用,高剂量抵挡汤可显著改善大鼠神经缺损、脑组织病理学及脑水肿,其可能是通过Jak2/Stat5信号通路抑制氧化应激水平,并通过抑制细胞凋亡发挥神经保护作用。抵挡汤通过阻断IRE1/PERK通路降低Ca2+超载和内质网应激,减少线粒体损伤导致的脑出血大鼠的细胞凋亡水平[42]。Cai等[43]研究表明,生地大黄汤能显著降低脑水含量、抑制小胶质细胞激活和TLR4/NF-κB通路诱导的脑出血大鼠炎症反应。He等[44]研究发现,凉血通瘀方通过抑制脑出血大鼠MMP-9的表达,降低血脑屏障的通透性,减少血管源性脑水肿。研究发现,安宫牛黄丸可抑制血肿周围脑组织中MMP-9等的表达,缓解脑水肿,降低脑系数,改善神经功能[45-46]。

1.3 针刺针灸治疗在脑出血急性期及恢复期有着良好的治疗效果。针刺百会透曲鬓是临床治疗脑出血常用的针刺方法,近期多项研究表明此方法可通过多途径、多靶点改善脑出血后损伤。研究表明,针刺百会透曲鬓穴可调控Nrf2/ARE信号通路关键因子Nrf2、HO-1和NQO1的表达,减少氧化应激损伤,从而改善大鼠神经缺损症状并保护脑细胞[47]。又一相关研究揭示,针刺百会透曲鬓可以通过上调PKA/CREB信号通路保护神经,促进神经修复,并通过上调CD36含量抑制HMGB1表达,降低脑组织炎症反应,共同发挥保护脑细胞作用[48]。还有研究表明,针刺百会透曲鬓穴可抑制NLRP3炎症小体,减少IL-1β、IL-18蛋白表达[49],或提高脑组织中CTRP3水平[50],以抑制脑出血后炎症反应,保护脑组织。电针可促进血肿吸收,调节凋亡相关蛋白,进而改善大鼠脑出血模型造成的神经功能缺损[51]。有研究发现,不同频率电针可影响脑出血大鼠的治疗效果,高频率电针刺激较低频率电针刺激的作用更佳,其机制可能为高频电刺激可调控脑组织中脑红蛋白表达,抑制脑组织中NLRP3-Caspase1通路水平[52]。综上所述,针刺治疗可通过调控炎症反应、细胞死亡等多种方式减轻脑出血后脑损伤及神经功能缺损,为临床针灸治疗脑出血提供了基础实验依据。

2 中医临床研究进展

2.1 常规治疗联合中药治疗单纯的西医常规治疗在症状缓解、神经功能恢复、生活质量改善等方面仍有不足。目前,中医药在脑出血治疗中的应用逐渐增多,许多学者将中医药与现代医学常规治疗联合使用,取得了显著疗效。詹美[53]回顾性分析了西医基础联合中药汤剂治疗脑出血急性期患者临床疗效发现,联合治疗组在美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale,NIHSS)评分、日常生活能力评定量表(activity of daily living scale,ADL)评分及症状改善方面效果均优于基础治疗组。姚珊珊等[54]研究90例气虚血瘀型高血压性脑出血患者发现,西医常规治疗联合艾灸与中药熏洗干预其术后偏瘫治疗的观察组在肌力评分、NIHSS评分、ADL评分等方面改善均优于对照组。宋震[55]、李海波[56]运用西医常规治疗联合活血化瘀中药治疗脑出血急性期患者,结果显示,联合用药组治疗有效率高于常规西药组,神经功能缺损及并发症出现率低于常规西药组,表明破血逐瘀中药可有效改善患者神经功能,减少不良反应。郑钦峰等[57]观察脑出血后急性期患者常规西药联合中药治疗对偏瘫肌力的康复作用发现,联合用药组偏瘫肌力改善情况优于常规西药治疗组。吴琨等[58]、高丽英等[59]研究西医常规治疗联合活血利水方对脑出血急性期痰瘀阻络患者临床疗效发现,联合用药组患者脑血肿体积、NIHSS评分、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)水平等均显著降低。杨志松[60]研究西医治疗联合醒脑静在基底节区出血急性期的临床疗效发现,联合用药组在改善神经功能缺损及提高生活质量方面效果优于西医治疗组。孙坚钧等[61]研究基底节区脑出血术后西医常规治疗联合中药治疗的临床疗效发现,联合治疗组3个月预后效果优于常规治疗组,死亡率低于常规治疗组。关春峰等[62]采用平行、随机、病例对照等方法研究脑出血急性期西医常规治疗联合中药补阳还五汤的临床疗效发现,联合用药组血肿吸收程度、恢复期NIHSS评分等改善显著,有助于促进康复。可见,西医常规联合中医药治疗可有效减轻脑出血后颅内水肿的发生发展,促进血肿吸收,减少神经元损伤,提高患者运动能力及生存质量。

2.2 手术治疗联合中药治疗脑出血符合手术指征的应当进行紧急手术治疗,并可以辅助应用中医药治疗达到减轻脑损伤的目的。蒋应梅等[63]研究脑出血患者软通道血肿抽吸术联合西医常规或中药治疗的临床疗效发现,联合中药治疗组的有效率、血肿缩小程度、NIHSS评分等均显著优于联合西医常规治疗组。刘伟剑等[64]研究脑出血患者软通道微创术联合中药及康复治疗的临床疗效及神经功能缺损情况发现,联合治疗组脑血肿量、NIHSS 评分、中医症状积分及并发症发生情况显著低于手术组,格拉斯哥昏迷指数显著高于手术组,说明高血压脑出血患者术后早期联合中药康复治疗可显著提高疗效,减少血肿量及水肿面积,改善临床症状及神经功能缺损情况,减轻并发症。

2.3 针灸治疗近年来,不少学者对中医针灸治疗脑出血临床疗效进行研究。刘晓宁[65]在常规治疗的基础上联合针灸、中药治疗脑出血后下肢深静脉血栓的临床疗效发现,联合治疗组的有效率、D-二聚体水平改善情况等均优于基础治疗组,且未出现严重不良反应。钟文诗等[66]观察甘露醇联合针灸治疗脑出血患者临床疗效发现,联合治疗组的有效率、巴塞尔指数评分、功能独立性量表评分、心理功能评分、社会功能评分及生理功能评分等均显著改善。钟立伟[67]、郭思佳[68]、罗妙泉等[69]研究发现,针灸联合中药及西医常规治疗可显著改善患者巴塞尔指数、临床有效率、血清特异性蛋白水平、肢体运动功能评分及NSE水平等,说明三种疗法联合在治疗中可发挥协同作用。黄婧等[70]研究发现,早期接受针灸康复治疗的患者,其病情恢复情况、脑血肿体积、国际合作共济失调评估量表评分改善情况等均优于常规内科治疗。刘焕光等[71]、阎立安等[72]、张颂华等[73]分析常规康复治疗联合针灸治疗脑出血恢复期临床疗效发现,联合治疗组患者有效率、脑血流速、NIHSS评分、ADL评分、巴塞尔指数、NSE水平、IL-2水平、肢体运动功能评分等方面较常规康复治疗组改善显著。蔡旻恺等[74]观察针灸联合高压氧治疗脑出血后遗症患者临床疗效发现,联合治疗2个月后,患者肢体运动能力活动状况测量及生活质量测定量表评分显著高于高压氧治疗组。周扬[75]观察针灸联合活血化瘀中药治疗脑出血患者术后的临床疗效发现,联合治疗组临床疗效、NIHSS评分较中药组显著改善。吴林等[76]观察温针灸联合西医常规治疗对脑出血恢复期气虚血瘀证患者临床疗效及作用机制发现,联合治疗组有效率显著高于西医常规治疗组,MMP-9水平、NIHSS评分、同型半胱氨酸水平等均显著低于常规治疗组。马婷婷等[77]观察针灸联合奥拉西坦治疗脑出血患者临床疗效发现,联合治疗组临床疗效、超敏C反应蛋白水平、精神状态量表评分及NIHSS评分等较奥拉西坦组显著改善。李伟强[78]应用活血化瘀汤结合针刺治疗脑出血患者发现,应用活血化瘀汤联合针刺可显著改善NIHSS评分、ADL评分、中医证候积分等相关指标,有效改善患者的脑神经功能及生活能力。以上研究结果说明,采取中医针灸治疗联合康复治疗、高压氧治疗或西医治疗等方法,可有效减轻脑出血患者炎性介质的表达及神经缺损,促进神经功能修复,进而有效改善其临床症状及生活质量,且具有较高的安全性。

3 文献荟萃分析

近年来,不少学者基于文献荟萃分析中医药联合西医常规方法治疗高血压性脑出血的研究结果进行系统评价,结果显示,联合活血化瘀中药可显著提高脑出血患者临床疗效、改善NIHSS评分、减小血肿体积、改善格拉斯哥昏迷指数评分、减轻二次脑损伤的发生率、促进血肿吸收等,且未发现明显不良反应[79-81]。这为临床中普遍应用活血化瘀中药治疗脑出血提供了依据。

4 用药规律研究

研究发现,中医药治疗脑出血有着较好的临床疗效,现不少学者通过数据挖掘技术对脑出血临床用药规律进行分析。陈涛等[82]采用因子分析的方法探索脑出血后脑水肿的临床用药规律发现,活血化瘀药、清热药及泻下药等使用频率较高,常用药有大黄、三七、石菖蒲、水蛭、泽泻等35味中药。盛世杰[83]通过数据挖掘技术对脑出血患者临床用药规律进行分析发现,脑出血急性期以肝阳暴亢、风火上扰证为主,使用频率较高的中药有瓜蒌、大黄、水蛭、三七、龟甲等。吴雷[84]通过对脑出血恢复期文献梳理发现,使用频次较高的方剂为补阳还五汤、通瘀汤、破瘀醒神汤等,使用较多的中药有延胡索、当归、黄芪、桃仁、丹参、红花等。陈嘉琪[85]分析中医药治疗脑出血用药规律及作用机制发现,使用较多的中药为黄芪、半夏、茯苓、当归、陈皮,主要作用靶点为AKT1、MAPK1、IL-6等,主要信号通路为PI3K-Akt、MAPK、AGEs-GRAGE等。应用数据挖掘技术研究脑出血用药规律可为后续开展基础研究提供临床依据。

5 结语

脑出血的病理过程复杂,病情凶险。中医药治疗在临床实践与基础研究中均显示出良好效果,随着中医药在脑出血临床与基础研究中的逐渐深入,现已发现诸多具有确切疗效的中药单体、中药复方及针刺手法,在调控脑出血后炎症反应及凋亡损伤等方面已发表多项研究成果,针对神经毒性、铁死亡、神经免疫等过程的研究在防治脑出血损伤中起到重要作用。脑出血的发生是涉及多靶点、多系统的病理过程,脑损伤的恢复不仅是单一分子或单一通路的参与,而是网络调控的结果。

但目前,对于脑出血不同证候病因病机、证候特点、诊疗机制及循证医学研究尚不够明确,辨证分型标准尚不统一,中医药治疗脑出血量效关系及药理毒理机制尚未完全阐明,研究中存在偏倚因素等问题,均制约了中医药在脑出血治疗中的应用。今后,研究应以中医辨证理论为基础,规范辨证标准,针对不同证型进行药物作用机制研究,从机制上阐明中医药通过多靶点参与其关键病理生理进程,从临床中促进中医药的合理广泛使用,与西医干预策略紧密结合,协同治疗脑出血。