儿咳颗粒剂制备工艺研究

饶剑花 龙国斌 曾韵夏

【摘 要】 目的：优选儿咳颗粒最佳提取和制备工艺条件。方法：采用水煎法对“儿咳一号方”进行提取，通过正交试验设计，以连翘苷含量和浸膏得率为指标，对煎煮时间、煎煮次数和加水量进行考察，优选颗粒的提取工艺；用浸膏为原料，吸湿百分率、成型率为指标，对药粉与辅料的比例、乙醇浓度和乙醇用量进行单因素考察，对颗粒制备工艺进行优选。结果：最佳提取工艺为处方药材加10倍水，提取2次，每次45 min；最佳成型工艺为干浸膏粉与糊精比例1∶1，用25%药粉量的90%乙醇制得的颗粒成型性好。结论：颗粒剂制备方法简单可行，成型工艺稳定可控，为该复方的开发利用提供试验依据。

【关键词】 儿咳颗粒；正交试验；成型工艺

【中图分类号】R284.1   【文献标志码】A    【文章编号】1007-8517（2023）14-0035-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.13.zgmzmjyyzz202314009

Abstract：Objective To optimize the best  preparation technology of  the compound “Erke” granules.Methods The extraction of “Erke Yihao”was carried out by water decoction method. Taking the content of forsythins and the yield of extract as indicators. The boiling time，the number of boiling times and the amount of water added were investigated by orthogonal design. The extracts were used as the raw material，taking the molding rate and the percentage of moisture absorption in 24 hours as the indicators，the orthogonal test was used to investigate the ratio of medicinal powder and auxiliary materials，the concentration of ethanol and the amount of ethanol，and the preparation process was optimized.Results The optimal extraction process was to add 10 times water to the prescription medicinal materials and extract 2 times for 45 minutes each time. The best preparation process is that the ratio of dry extract powder and dextrin is 1∶1，and the granules prepared with 90% ethanol in 25% medicinal powder have good formability.Conclusion The preparation method of “Erke” granules is convenience，the forming processes is stable and controllable. which provided experimental basis for the development and utilization of the compound.

Keywords：“Erke” Granules；Orthogonal Design；Preparation

因上呼吸道感染、肺炎、支氣管炎等疾病引起的咳嗽患儿占我院儿科收治患儿数60%以上，儿咳一号方是我院多年应用于儿科治疗肺热咳嗽的协定方，其组成主要有桑叶、菊花、连翘、蝉蜕、桔梗、僵蚕、苦杏仁、甜叶菊等，针对风热咳嗽具有良好的疗效。中医及现代药理研究也显示，桑叶［1］、菊花［2］、连翘［3］、蝉蜕［4］等具有疏散风热、清热等功效，常用于感冒发热、咽喉肿痛等。基于中药汤剂煎煮、口感等原因，同时儿童专科剂型匮乏，依据《关于保障儿童用药的若干意见》［5］《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励创新的意见》［6］等文件精神都鼓励开发儿童用药。由于颗粒剂具有体积小，服用、存储及运输方便，具有“三效” “三小”“五便”优点［7-9］，同时又拥有汤剂作用迅速的特点，故将儿咳一号方开发成院内制剂（颗粒剂）以满足临床和患儿需求。现代中药颗粒制药过程包括提取、浓缩、干燥、制粒等多个工艺步骤［10］，所以本实验选择对复方儿咳颗粒剂进行提取和制备工艺研究，发展院内制剂。

1 材料与仪器

1.1 主要试剂 桑叶、菊花、连翘、芦根、蝉蜕、桔梗、僵蚕、苦杏仁、浙贝母、甘草、甜叶菊均购自广州市志宁药业有限公司。连翘苷标准品（成都曼思特生物科技有限公司、中国科学院成都生物研究所，批号：MUST-20060811，含量为99.48%）；甲醇、乙醇均为分析纯；乙腈（色谱纯，购自德国Merck公司）

1.2 主要仪器 Waters 2695-2489高效液相色谱仪，美国Waters公司；依利特色谱柱SuperSil E2913576 （4.6 mm×150 mm，5μm）；METILER TOLEDO XS205 十万分之一电子分析天平；XMTD-7000电热恒温水浴锅（北京永光明）；DHG-9023A 电热恒温鼓风干燥箱（上海精宏科学仪器公司）；SP-100A超声波清洗器（东莞洁康超声仪器公司）。

2 实验方法

2.1 提取工艺研究

2.1.1 实验因素水平 用正交试验法优选儿咳一号方的提取工艺，以连翘苷含量和浸膏得率为指标，选定煎煮时间（A）、加水量（B）、煎煮次数（C）3因素，每个因素取3个水平，按L9（34）正交表进行实验。因素水平表见表1。

2.1.2 浸膏得率测定 按处方比例称取处方药材按正交试验表进行试验进行水提，将各次水煎液分别混合，浓缩，水浴蒸干溶剂，冷却后得各组干浸膏。称重，计算收膏率。结果见表2。

2.1.3 连翘苷含量测定

2.1.3.1 色谱条件［11］ 色谱柱：SuperSil E2913576 （4.6 mm×150 mm，5 μm）；流动相：乙腈-水（25∶75）溶液；流速：1 mL/min；柱温：30 ℃；检测波长：277 nm；进样量：10 μL。

2.1.3.2 对照品溶液的制备 精密称取连翘苷对照品适量，置于10 mL量瓶中，加乙腈定容，摇匀。

2.1.3.3 供试品溶液的制备 按2.1.2项下方法操作得到浸膏粉末。精密称取浸膏粉末适量置于25 mL容量瓶中，加乙腈适量，溶液超声30 min，冷却，加乙腈定容至刻度，摇匀，即得。

2.1.3.4 含量测定 取对照品溶液和供试品溶液各10 μL，注入液相色谱仪，记录峰面积并计算样品含量，液相图谱结果如图1～图3所示。

2.1.4 实验结果 按L9（34）正交表进行试验，连翘苷含量和浸膏得率结果见表2，方差分析见表3。

根据上述表中结果，由连翘苷含量和得膏率这二项指标可以看出，三因素的影响大小依次为A>C>B，A因素影响具有显著性差异（P﹤0.05）。C因素在连翘苷含量方面无统计学意义，B因素在得膏率方面无统计学意义，故优选提取工艺为：A2B3C2，即加10倍水，提取2次，每次45min。

2.1.5 优选提取工艺的验证试验 按优选工艺重复验证3次，测得连翘苷含量为0.161%、0.166%、0.159%，RSD=2.22%（n=3）；得膏率为26.59%、27.11%、26.38%，RSD=1.40%（n=3）；证明优选工艺可靠。

2.2 顆粒剂成型工艺研究

2.2.1 辅料的选择 本实验采用湿法制粒，参考相关文献［12-16］，通过预实验选择辅料。单因素考察乳糖、淀粉和糊精，称取浸膏粉与辅料以1∶1混匀，以80%乙醇为润湿剂制粒。60 ℃干燥24 h，以成型率和吸湿性为考察指标选择辅料。结果见表4。

结果表明，糊精吸湿率低、成型性较好、价格低廉，故选用糊精为辅料。

2.2.2 颗粒成型工艺优选 采用L9（34）正交试验，以成型率、24 h吸湿百分率为指标，选定药粉与辅料的比例、乙醇浓度和乙醇用量3因素，每个因素取3个水平。见表5。

2.2.3 制备方法 取适量药粉，按正交试验加入辅料，并制成软材。软材过14目筛，60 ℃干燥24 h，用1号筛和5号筛双筛分取，即得儿咳颗粒。

2.2.4 成型率 参照《中华人民共和国药典（2020年版）》［17-18］四部制剂中颗粒剂粒度测定法（通则0982第二法双筛分法）测定，即不能通过1号筛与能通过5号筛的总和不得超过15%。成型率=通过1号筛而不能5号筛的颗粒质量/样品颗粒质量×100%。见表6。

2.2.5 吸湿百分率 精密称取适量颗粒，置已恒重的称量瓶中（颗粒厚度约2 mm），将称量瓶敞开放入盛有氯化钠过饱和液的干燥器中，静置24 h后，再次称重。颗粒的吸湿百分率为两次称量之差所占颗粒质量的百分数。结果见表6。

2.2.6 实验结果 按L9（34）正交设试验，颗粒的成型率、24 h吸湿百分率，结果见表6，方差分析见表7。

根据直观分析和方差分析结果，颗粒的最佳成型工艺为A2B3C2，即药粉和糊精为1∶1，加25%药粉量的90%乙醇制成软材，湿法制粒，即得儿咳颗粒。

2.2.7 正交验证试验 根据成型工艺A2B3C2进行3次正交验证试验，结果为成型率90.12%、89.89%、90.06%，RSD=0.13%（n=3）；吸湿百分率为8.1%、8.21%、8.16%，RSD=0.67%（n=3）。说明重现性良好，确定为最佳工艺。

3 讨论与小结

3.1 提取工艺选择 本文建立了高效液相色谱法测定儿咳颗粒中连翘苷的含量和浸膏得率来筛选提取工艺，结果提示加10倍水，煎煮2次，每次45 min，连翘苷的含量和浸膏得率达到较优水平。目前提取连翘中不同部位的连翘苷较常用的溶剂是乙醇、甲醇、正丁醇等，本实验从标准汤剂出发，结合临床实际，故采用水提。研究表明煎煮时间对浸膏率有显著影响，煎煮时间为45 min较优，与临床实际的煎煮时间有差异，考虑可能是该方中未有主要成分为挥发油的药材，后续颗粒剂用于临床时将考察其与水煎液的临床疗效差异。

3.2 颗粒成型工艺选择 在对辅料筛选表明糊精和乳糖的成型率较可溶性淀粉的高，但糊精的抗吸湿性更好，同时考虑成本，故选择了糊精。本研究以湿法制粒初步探索了颗粒成型工艺，其工艺基本可行。今后将尝试更多制粒方法（如喷雾干燥法）等进行对比，为后续质量标准和颗粒开发研究提供参考依据。

3.3 液相条件的选择 本实验测定连翘苷含量的液相条件为乙腈-水（25∶75）溶液，检测波长：277 nm，与2020版药典一致；有研究表明用乙腈-0.1%甲酸水溶液、乙腈-0.1%磷酸水溶液等为流动相测定时液相结果良好。本实验预实验时有采用乙腈-0.1%甲酸水溶液、乙腈-水和乙腈-0.1%磷酸水溶液作为流动相，但最后结果显示乙腈-水作为流动相时结果较优。

儿咳一号方是我院用于治疗肺热咳嗽的协定方，在儿科临床应用多年，并有良好的临床疗效，具备开发成院内制剂的基础。但中药饮片质量参差不齐，中药制剂在选用药材和制备过程中应严格把关，确保药品质量，更好地保证儿童用药安全与有效。

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（收稿日期：2022-11-01 编辑：陶希睿）