劳力型热射病早期凝血及纤溶紊乱与预后的相关性研究*

邢 令,李 鑫,辛天宇,刘树元,毛汉丁,宋 青,5△,李庆华

1.首都医科大学附属世纪坛医院全科医学科,北京 100038;2.解放军医学院,北京 100089;3.解放军总医院第三医学中心急诊医学科,北京 100039;4.解放军总医院第六医学中心急诊科,北京 100142;5.解放军总医院第一医学中心重症医学科,北京 100089;6.中国人民解放军联勤保障部队第九九〇医院重症医学科,河南驻马店463000

热射病是中暑分类中最危重的一型,临床表现为高热,核心体温>40 ℃,伴有中枢神经系统异常,如谵妄、抽搐或昏迷[1]。根据不同的病因,热射病分为劳力型热射病和经典型热射病。劳力型热射病多发生于进行军事训练、户外作业或长跑等高强度体力活动的青壮年。经典型热射病多发生在缺乏体温调节功能的年老体弱者、儿童、既往合并基础病的弱势群体。热射病常起病急骤并迅速恶化,预后很差[2-3]。热射病患者常出现凝血功能紊乱,继而会进一步增加患者的死亡风险。即使经过积极的治疗,合并凝血功能紊乱患者的病死率常常高达50%[4-5]。尽管热射病本质是“全身炎症反应”,但其凝血功能紊乱却与脓毒症凝血病不同。热射病合并凝血功能紊乱者存在明显的纤溶亢进[6],其出血风险很高。既往的文献报道94%的重症热射病患者发生了临床出血事件[7]。然而,目前对于是严重的凝血活化还是纤溶亢进导致了热射病患者的预后不良仍不明确。面对极高的出血风险,临床上选择抗凝治疗还是抗纤溶治疗仍存有争议。基于此,笔者进行了回顾性研究,探讨劳力型热射病患者早期凝血及纤溶系统紊乱与预后之间的关系,以期为临床治疗决策提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2014-2019年就诊于解放军总医院第一医学中心、中国人民解放军联勤保障部队第九九O医院的劳力型热射病患者的病历资料。分别检索两家医院的电子病历系统中,入院或出院诊断符合ICD-10热相关疾病编码的病历。热相关疾病的具体编码包含:T67.001“热射病”、T67.002“热卒中”、T67.101“热性晕厥”、T67.102“热性虚脱”、X13.991“接触蒸汽和热蒸汽”、X14.991“接触热空气和气体”、Y27.991“原因不明的暴露于热液和热气化物下”。此外,还包括R50.901“发热原因待查”、R50.801“发热伴寒战”、R50.802“发热伴强直”、R50.803“持续性发热”、R50.902“高热”、R56.001“热性惊厥”。对检索出的病例进行筛选,从中选出符合热射病诊断的患者。

1.2热射病诊断标准[8]新出现下列临床表现中的任意1条,且不能用其他原因解释:(1)中枢神经系统损害表现(如昏迷、全身抽搐、谵妄、行为异常等,格拉斯哥昏迷指数评分≤14分);(2)核心温度≥40 ℃;(3)多器官(≥2个)功能障碍表现(肝脏、肾脏、横纹肌、胃肠、循环、呼吸功能损伤等);(4)严重凝血功能障碍或弥散性血管内凝血。

1.3纳入、排除标准及分组 纳入标准:发病24 h内就诊的热射病患者。排除标准:年龄<14岁;烧伤;既往有严重肝肾功能不全;血液系统疾病、诊断为经典型热射病。根据其28 d的转归,将患者分为死亡组及存活组。存活组包括治愈出院和发病28 d时仍在住院治疗的患者。

1.4数据收集及处理 收集包括年龄、性别、体质量指数(BMI)等一般情况、既往病史、发病前诱因、重要的体征及实验室检查等资料。既往史包括麻醉药物使用史、类似发作史和心血管疾病、糖尿病等基础疾病。发病前诱因包括发病前是否出现呼吸道感染、睡眠不足(1 d内睡眠<7 h)、腹痛及腹泻等不适。收集发病时气温及湿度等环境因素信息。收集发病后最高核心体温及入院时收缩压(SBP)。收集降温及抗凝、抗纤溶治疗常规凝血及纤溶生物学标志物,包括血小板计数(PLT)、凝血酶原时间国际标准化比例(PT-INR),活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原活动度(PTA),纤维蛋白原(Fib)、D-二聚体(DD)。上述指标均采用入院时的第一次检验结果纳入统计。

2 结 果

2.1死亡组与存活组的临床特征比较 共纳入156例劳力型热射病患者,其中男151例,女5例。156例患者中有28例在发病28 d内死亡。与存活组相比,死亡组具有更高的核心体温(P=0.002),死亡组入院时SBP明显低于存活组(P<0.001)。另外,死亡组患者发病前3天出现腹痛、腹泻等不适者较多(P=0.05)。而两组年龄、性别、BMI、既往病史、气温、湿度等指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 死亡组和存活组的临床特征比较[M(P25,P75)或n(%)或

2.2死亡组与存活组的凝血指标差异 死亡组患者的PT-INR、DD水平较存活组明显上升(P<0.001),APTT较存活组延长(P<0.001),而PLT、Fib、PTA等水平较存活组明显下降(P<0.001)。见表2。

表2 存活组与死亡组凝血及纤溶标志物比较[M(P25,P75)或

2.3劳力型热射病患者28 d死亡的Cox回归分析 单因素Cox回归发现,最高核心体温、入院时SBP、PT-INR、APTT、PLT、Fib、PTA、DD水平及发病前存在腹痛或腹泻均与28 d死亡有关(P<0.05)。而年龄、性别、既往病史、发病前存在呼吸道感染、睡眠不足等均与28 d死亡无关(P>0.05)。多因素Cox回归结果显示,PT-INR(OR=2.11,95%CI:1.22～3.63,P=0.007)、APTT(OR=1.04,95%CI:1.01～1.07,P=0.009)、PLT(OR=0.99,95%CI:0.97～1.00,P=0.043)和入院时SBP(OR=0.95,95%CI:0.92～0.98,P=0.002)为劳力型热射病患者28 d死亡的独立影响因素。

2.4ROC曲线及生存曲线分析 PT-INR、APTT、PLT预测劳力型热射病患者28 d死亡的ROC曲线见图1。PT-INR、APTT预测劳力型热射病患者28 d死亡的ROC曲线下面积(AUC)分别是0.89(95%CI:0.77～0.93,P<0.001)和0.84(95%CI:0.75～0.93,P<0.001),最佳截断值分别为1.70和44.75 s,对应灵敏度和特异度分别为87.1%、75.8%和89.3%、73.7%。PLT预测劳力型热射病患者28 d死亡的AUC是0.80(95%CI:0.73～0.87,P<0.001),最佳截断值为85×109/L,对应灵敏度和特异度分别为90.30%、69.56%。以最佳截断值分组,绘制Kaplan-Meier生存曲线。PT-INR≥1.70和PT-INR<1.70的劳力型热射病患者预估生存时间分别是19、28 d,两组预估生存时间比较差异有统计学意义(P<0.001);APTT≥44.75 s和APTT<44.75 s劳力型热射病患者的预估生存时间分别是21、28 d,两组预估生存时间比较差异有统计学意义(P<0.001);PLT<85×109/L和PLT≥85×109/L的劳力型热射病患者预估生存时间分别是21、27 d,两组预估生存时间比较差异有统计学意义(P<0.001)。见图2～4。

图1 PT-INR、APTT、PLT预测劳力型热射病患者28 d死亡的ROC曲线

图2 PT-INR≥1.70和PT-INR<1.70的劳力型热射病患者的生存曲线

图3 APTT≥44.75 s和APTT<44.75 s的劳力型热射病患者生存曲线

图4 PLT≥85×109/L和PLT<85×109/L的劳力型热射病患者的生存曲线

3 讨 论

凝血功能紊乱在热射病中是很常见的,并且常发生在机体遭受热打击之初[4,7]。动物实验证实,在热射病发病4 h内机体即发生了凝血功能紊乱[4]。本研究中死亡组PT-INR、DD水平较存活组明显上升,APTT较存活组延长,而PLT、Fib、PTA水平较存活组明显下降,提示热射病发病早期凝血和纤溶系统紊乱与预后不良存在一定联系。与经典型热射病不同,劳力型热射病是重体力劳动或剧烈运动导致内源性产热过多引起的,常见于运动员、军人、室外工作者,多在高温、湿度大和无风天气进行重体力劳动或剧烈运动时发病。劳力型热射病患者凝血功能紊乱的机制可能与以下几个方面有关:一方面,体力劳动或剧烈运动导致内源性产热过多,产热及散热失衡导致机体核心体温升高。过高热可以直接损伤全身血管内皮细胞。同时,循环血流的改变、缺血、缺氧、代谢需求的增加进一步加重了内皮损伤,使原本带有抗凝因子的内皮细胞表面变成了促凝状态,内皮下血栓形成增多[9-10]。另一方面,全身广泛的内皮损伤导致大量的组织因子暴露于血液中激活外源性凝血途径,引起广泛的凝血活化[11]。与此同时,炎症细胞(主要是单核细胞)合成表达组织因子增加,并使组织因子活性增强,加重凝血功能紊乱[9,11]。不仅如此,大量的血栓沉积导致血管狭窄、组织缺氧可以进一步产生大量炎症介质,进而诱导组织因子表达进一步增加,激活炎症-凝血瀑布反应,使凝血功能紊乱不断恶化。

纤溶系统紊乱同样存在于劳力型热射病患者中。不断激活的凝血活化、大量微血栓形成可以继发纤溶亢进、纤溶增加。另一方面,劳力型热射病可能因高热、体力劳动、缺血、缺氧、肝损伤、组织损伤等因素,直接造成原发性纤溶亢进、纤溶增加,从而引起出血[6-7]。有研究已经证实,热射病的凝血活化和纤溶亢进是两个相对独立的病理生理过程[9]。过度的纤溶亢进明显增加了热射病患者的出血风险。根据国外的文献报道,约94%的重症热射病患者临床上存在出血表现[7]。

本研究发现,PLT、PT-INR和APTT是劳力型热射患者28 d死亡的独立影响因素,而DD水平却与死亡结局无关。这与BOUCHAMA等[9]的观点一致。因此,临床上对于部分高凝与出血表型同时存在的劳力型热射病患者,在降温及充分补充凝血原料的基础上,严密监测下的抗凝治疗(而不是抗纤溶治疗)应成为治疗的侧重点及关注点。有研究者认为,对于发病6～8 h内出现PLT减少,PT、APTT延长的劳力型热射病患者,在输注血小板、冰冻等血液成分的基础上,及时地给予抗凝治疗能有效防止弥散性血管内凝血的发生,从而改善预后[12]。另外,本研究进一步证实SBP与劳力型热射病患者预后不良有关,这和以前的结论相符[13]。提示除了降温、抗凝等治疗以外,补液、快速纠正休克亦是改善预后的关键环节。

本研究存在以下几点局限:第一,本文为回顾性研究。因劳力型热射病患者存在不同程度的意识障碍,可能存在无应答偏倚。第二,因体力劳动种类不同,无法对劳力型热射病的病因进行量化。

综上所述,本文通过对劳力型热射病患者的分析发现凝血及纤溶系统紊乱与预后不良有关。持续的凝血活化,而不是纤溶亢进导致了劳力型热射病患者的预后不良。PT-INR≥1.7、APTT≥44.75 s、PLT<85×109/L的劳力型热射病患者短期死亡的风险明显增高。针对此类患者,应在以降温为基础的治疗方针上,积极地给予补凝、抗凝、纠正休克治疗以改善预后。