VEGF联合TRAP1、CEA在食管癌患者肿瘤转移、分化、临床分期中的临床价值

严铃铃,冯晓云,马庆霞

南通市肿瘤医院检验科,江苏南通 226006

食管癌的病死率较高,主要病理类型为鳞状细胞癌。发病初期可能没有明显症状。化疗是治疗食管癌的有效方法,但部分患者治疗后病情仍未缓解,预后较差[1]。该病的主要检查方法包括胃镜检查和血清肿瘤标志物检测。然而,前者费用昂贵,患者有明显的不适感和高风险。后者在食管癌诊断中的准确性较低,目前尚无特异性较高的肿瘤标志物,因此无法及时诊断[2]。肿瘤坏死因子受体相关蛋白1(TRAP1)有抗氧化作用,可维持肿瘤细胞代谢和生存,促进其恶性行为,其在胃肠道癌组织中高度表达,如食管癌和胃癌。据推测,TRAP1可能会影响食管癌患者的化疗效果[3]。食管癌患者血清癌胚抗原(CEA)水平升高与化疗疗效有关[4]。血管内皮生长因子(VEGF)被认为直接可参与肿瘤血管生成因子的诱导,其可能参与了肿瘤的发生发展过程,与食管癌的转移和侵袭有一定的关系[5]。本文通过检测食管癌患者血清TRAP1、CEA、VEGF水平,结合患者的疾病分期和转移情况来探讨其对食管癌疾病发生发展及转移、侵袭的关系,分析上述3项指标单独及联合检测对化疗疗效的预测价值,旨在为临床食管癌的诊断和治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年2月至2022年1月在本院行手术治疗的食管癌患者162例作为研究组,其中男108例,女54例;年龄28～75岁,平均(60.17±6.22)岁;高分化25例,中分化32例,低分化105例;按国际抗癌联合会(UICC)食管癌分期标准进行临床分期:T1期37例,T2期35例,T3期48例,T4期42例。所有患者均采用紫杉醇+顺铂化疗方案。第1、8天静脉滴注注射用紫杉醇135 mg/m2,3 h内静脉滴注完毕;第1～3天静脉滴注注射用顺铂30 mg/m2;以3周为1个疗程。化疗2个疗程后行影像学检查,根据实体瘤疗效评价标准评估化疗疗效[6]。完全缓解(CR)为化疗后病灶完全消失;部分缓解(PR)为化疗后病灶缩小≥50%;稳定(SD)为化疗后病灶缩小<50%或增大<25%;进展(PD)为化疗后病灶增大≥25%。CR和PR患者纳入缓解组,SD和PD患者纳入未缓解组。

纳入标准:(1)经病理检查证实为食管癌,且为鳞状细胞癌;(2)术前未进行任何治疗;(3)一般资料完整并随访成功;(4)存在手术禁忌证;(5)预计生存时间≥3个月。排除标准:(1)伴有其他脏器重大疾病;(2)对化疗药物过敏;(3)存在免疫缺陷性疾病;(4)合并全身性感染;(5)合并心、肝、肾等重要脏器功能障碍。另选取同期在本院体检的健康体检者100例作为对照组,其中男66例,女34例;年龄27～72岁,平均(60.22±6.17)岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。所有的研究对象签署知情同意书,本研究经本院医学伦理委员会审查通过。

1.2方法 化疗前1天采集研究组及健康体检时采集对照组空腹肘静脉血3 mL,离心半径10 cm,3 000 r/min 离心10 min,取血清,使用康华生物全自动化学发光免疫分析仪,采用磁微粒化学发光法检测VEGF水平,采用酶联免疫吸附试验检测血清TRAP1水平,采用免疫发光法检测CEA水平。试剂盒均购自艾康生物技术(杭州)有限公司,严格按试剂盒说明书操作。

1.3诊断标准 疗效预测的金标准:实体瘤疗效评价标准。TRAP1、CEA及VEGF诊断价值:分别绘制TRAP1、CEA及VEGF预测疗效的受试者工作特征(ROC)曲线,根据各切点的灵敏度和特异度,计算约登指数,以约登指数最大所对应的数值作为最佳截断值。TRAP1、CEA及VEGF联合诊断的方式为平行联合,即任何一个检测方法出现阳性,则判定为阳性。采用灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值、阴性预测值和曲线下面积(AUC)评价诊断效果。AUC<0.5视为无诊断价值,0.5～0.7视为诊断准确性较低,>0.7～0.9视为诊断准确性较高,>0.9视为诊断准确性最高。

2 结 果

2.1研究组和对照组的血清TRAP1、CEA及VEGF水平比较 研究组TRAP1、CEA及VEGF水平均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 研究组和对照组的血清TRAP1、CEA及VEGF水平比较

2.2缓解组和未缓解组的血清TRAP1、CEA及VEGF水平比较 根据实体瘤疗效评价标准,缓解组患者70例,未缓解组92例,未缓解组TRAP1、CEA及VEGF水平均高于缓解组(P<0.05)。见表2。

表2 缓解组和未缓解组的血清TRAP1、CEA及VEGF水平比较

2.3TRAP1、CEA及VEGF与食管癌患者肿瘤转移、分化、临床分期的关系 存在肿瘤转移患者的TRAP1、CEA及VEGF水平均高于不存在肿瘤转移患者(P<0.05),高中分化程度患者的上述指标水平均高于低分化程度患者(P<0.05),临床分期Ⅰ～Ⅱ期患者的上述指标水平均低于Ⅲ～Ⅳ期患者(P<0.05)。见表3。

表3 TRAP1、CEA及VEGF与食管癌患者肿瘤转移、分化、临床分期的关系

2.4TRAP1、CEA、VEGF与食管癌患者肿瘤转移、分化及临床分期的相关性 Pearson相关性分析结果显示,TRAP1、CEA及VEGF与食管癌患者肿瘤转移、分化程度、临床分期均存在相关性(P<0.05)。见表4。

表4 TRAP1、CEA及VEGF与食管癌患者肿瘤转移、分化程度、临床分期的相关性

2.5血清TRAP1、CEA及VEGF单项及联合预测疗效的价值 血清TRAP1、CEA及VEGF联合预测食管癌患者化疗疗效的准确度高于各指标单独预测。见图1、表5。

图1 血清TRAP1、CEA及VEGF单项预测及联合预测疗效的ROC曲线

表5 血清TRAP1、CEA及VEGF单项及联合预测疗效的价值

3 讨 论

食管癌是导致死亡的重要恶性肿瘤。在我国,食管癌的发病率远超过心脑血管疾病。由于食管癌在确诊时通常处于中晚期,病死率非常高,及时诊断和预测其疗效具有重要的临床意义[7]。随着分子生物学研究的不断加深,免疫相关因子的作用越来越突出[8]。有研究发现,肿瘤的侵袭和转移是基于血供,血供与肿瘤新生血管及其所处的环境有关[9]。肿瘤坏死因子、血管内皮生长因子等在肿瘤的发生、发展、侵袭和转移中起着重要作用。目前尚未发现具有高度特异性的肿瘤标志物[10]。因此,探讨血清免疫相关因子的表达与食管癌临床病理特征的关系,将为预测疗效和制订治疗方案提供新思路。

TRAP-1是一种位于细胞线粒体内的热休克蛋白,与细胞凋亡密切相关,也与TRAP-1防止线粒体损伤密切相关。目前,有研究发现TRAP-1可以调节和控制肿瘤细胞的代谢,通过影响TRAP-1的表达杀死肿瘤细胞,但对正常细胞没有伤害。因此,TRAP-1可以作为恶性肿瘤的临床治疗方向,受到医务工作者的高度重视[11]。目前,TRAP-1已被证实在诸多肿瘤组织中异常表达,通过检测其在食管癌及癌旁组织中的表达,研究人员发现其表达与食管癌的转移和分期有关,TRAP-1低表达患者的生存期比高表达患者更长,推测其表达与食管癌的临床病理特征及预后有关[12]。CEA是一种具有光谱特征的胚胎肿瘤抗原,主要存在于消化道上皮等组织中。在成年人中,其在消化道中少量存在,一般在分泌后进入胃肠道,很少进入血液,因为肿瘤细胞侵入周围组织,其被迫进入血液[13]。VEGF是肿瘤细胞分泌的关键血管生成因子之一,也是被广泛研究的促进血管生成因子。肿瘤血管生成是一个非常复杂的过程,其通过精确地调节和控制来维持抗血管和促血管生成因子之间的平衡,VEGF的高表达与食管癌等多种恶性肿瘤的临床病理特征有关[14]。

本研究发现,研究组血清TRAP1、CEA及VEGF水平明显高于对照组,表明食管癌患者血清存在TRAP1、CEA及VEGF高表达。进一步对血清TRAP1、CEA及VEGF水平与食管癌患者临床病理特征的关系分析发现,患者临床分期越高,血清中TRAP1、CEA及VEGF水平越高,说明TRAP1、CEA及VEGF在食管癌血清中高表达,并随着肿瘤恶性程度的升高而升高。由此可见,TRAP1、CEA及VEGF水平越高,表明患者可能处于中晚期,因此,可把血清TRAP1、CEA及VEGF表达水平作为检测食管癌恶性程度的生物学指标。原因分析:随着瘤体的持续增大转移,此时疾病已进入中晚期,机体丧失了对TRAP1、CEA及VEGF的负性调节和控制能力,使血液中的TRAP1、CEA及VEGF增多[15]。本研究结果显示,肿瘤发生转移和低分化患者血清TRAP1、CEA及VEGF水平明显升高,提示随瘤体持续增大和转移,血清TRAP1、CEA及VEGF水平会升高,高表达的TRAP1、CEA及VEGF说明患者癌细胞已发生转移,需进行进一步检查,以防再次手术。本研究结果显示,未缓解组TRAP1、CEA及VEGF水平高于缓解组,CEA高表达是食管癌患者化疗后未缓解的影响因素之一。正常状态下,血清中CEA水平很低,而在内胚层分化而来的肿瘤细胞表面其可呈高表达,并分泌进入血液[16]。化疗后未缓解的患者血清TRAP1、VEGF高表达,肿瘤细胞抗凋亡能力提升,繁殖速度加快,易发生转移,对化疗低敏感,易发生治疗后未缓解的情况,而血清中TRAP1、VEGF由癌组织分泌,因此,血清TRAP1、VEGF水平升高[17]。本研究ROC曲线分析结果显示,TRAP1、CEA及VEGF单独及联合预测疗效的AUC分别为0.885、0.631、0.620、0.923,提示癌组织TRAP1、CEA及VEGF联合预测食管癌患者化疗疗效的准确性高于各指标单独预测。

综上所述,血清TRAP1、CEA及VEGF水平与食管癌患者肿瘤转移、分化程度和临床分期都具有一定程度相关性,在食管癌患者中呈高表达,食管癌化疗未缓解患者血清TRAP1、CEA及VEGF呈高表达,血清TRAP1、CEA及VEGF联合检测对食管癌患者化疗疗效有一定的预测价值。