三子三黄汤治疗痰瘀互结型多囊卵巢综合征的临床效果

颜 芳 刘艳霞 张 偲 朱佩轩 杨 涵 乔诗清 苏泽琦 王 停

1.北京中医药大学第二临床医学院，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院妇科，北京 100078；3.北京中医药大学北京中医药研究院，北京 100029；4.北京中医药大学中医学院，北京 100029；5.北京中医药大学生命科学学院，北京 100029

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种具有异质性的常见妇科内分泌疾病[1-2]，占我国育龄期女性的5.61%[3]，其导致的不孕症，占无排卵性不孕症的70%～80%[4]。典型症状有高雄激素血症、少或无排卵、不孕、代谢综合征等[5]。由于病因机制不明确，目前西医多为对症治疗，如采用二甲双胍改善胰岛素抵抗、克罗米芬或来曲唑促排卵、孕激素调节月经周期等[6]。黄体酮为临床常用的孕激素，可以通过改善子宫内膜，促进月经周期恢复，但常伴有嗜睡、易怒、偏头痛等不良反应[7]。中医药具有多靶点、多途径的治疗特点，可以起到整体调节作用，在PCOS 治疗中独具优势[8]。中医认为PCOS 病位在肝、脾、肾三脏，肝郁、脾虚、肾虚可产生痰浊、瘀血等病理产物。痰瘀互结阻塞冲任、胞宫，可致月经不行及卵子不能应时排出：痰湿壅盛，躯脂满溢可见肥胖[9]。秦月好主任医师为全国名老中医、象庄秦氏妇科第八代传人，秦月好主任医师衷中参西，针对痰瘀互结型PCOS，自拟三子三黄汤。王停教授为象庄秦氏妇科第九代传人。本研究通过对王停教授门诊病历进行分析，以探究三子三黄汤对于痰瘀互结型PCOS 临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

130 例病历均来自2017 年1 月至2022 年6 月就诊于北京中医药大学（以下简称“我校”）国医堂王停教授门诊的患者，按照治疗药物分为对照组60 例，采用黄体酮软胶囊治疗；观察组70 例，采用三子三黄汤治疗。倾向性评分匹配前，两组年龄、病程比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；倾向性匹配后，两组年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。经倾向性评分匹配后，最终两组纳入各35 例。本研究经我校伦理委员会审查批准（2022BZYLL1002）。

表1 倾向性评分匹配前后两组一般资料比较（±s）

表1 倾向性评分匹配前后两组一般资料比较（±s）

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 PCOS 诊断标准参照2003 年鹿特丹会议确定的PCOS 标准化[10]，以及2018 年《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[11]制订：①稀发排卵或无排卵；②有高雄激素血症的临床表现和/或高雄激素血症；③超声检查时发现多囊卵巢（一侧或双侧卵巢内直径2～9 mm 的卵泡数≥12 个），以上项目中符合两项，并排除其他疾病。

1.2.2 痰瘀互结证诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[12]和《中医妇科学》[13]制订诊断标准。主症：①月经后期，月经过少，或闭经，经色淡黯，或有血块；②形体肥胖，多毛，痤疮。次症：①经行前后或经期小腹胀痛拒按，经色紫黯有块，块下痛减；②带下量多，乳房胀痛，胸胁满闷；③头晕头重，嗜睡神倦，情志抑郁。舌脉：舌质暗红，有瘀斑或瘀点，脉弦涩或弦细。凡具备主症加典型舌脉或具备主症中一项加次症及典型舌脉者，即可诊断。

1.3 纳入标准

①符合2003 年PCOS 标准化及2018 年《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[11]中PCOS 诊断标准；②符合痰瘀互结证辨证诊断标准；③年龄18～40 岁。

1.4 排除标准

①有高泌乳素血症、甲状腺疾病、垂体肿瘤、肾上腺疾病等其他内分泌疾病引起相关症状；②兼有严重慢性疾病或合并恶性肿瘤；③确诊为PCOS，因当次就诊以治疗其他疾病为目的；④合并其他妇科内分泌疾病；⑤近3 个月有性激素等影响本研究结果的药物服用史。

1.5 治疗方法

对照组口服黄体酮软胶囊（浙江爱生药业有限公司，批号：20171105，规格：100mg），100 mg/次，2 次/d，每个周期服用10 d；观察组口服三子三黄汤加减，药物组成为白芥子15 g（批号：20170607）、莱菔子15 g（批号：20170809）、紫苏子10 g（批号：20170823）、熟大黄10 g（批号：20170410）、生蒲黄10 g（批号：20170510）、姜黄10g（批号：20170425）、茜草15g（批号：20170830）、益母草15 g（批号：20170705）、路路通10 g（批号：20170523）、川牛膝10 g（批号：20170614）。以上饮片均由北京本草方源集团有限公司提供。药物由我校国医堂中药房统一代煎，1 剂煎煮400 ml，服用方法为1 剂/d，200 ml/次，分早、晚饭后30 min 温服。两组均治疗3 个月。

1.6 观察指标

1.6.1 月经情况 对治疗前后月经周期、经期及经量情况的评分，按照正常0 分，轻度1 分，中度2 分，重度3 分，计算三项的总分，观察患者治疗前后月经不调改善情况[14]。正常：21 d≤月经周期≤35 d，经期≤7 d，经量正常（与自身正常时经量比较）；轻度异常：7 d＜月经周期提前或后错≤14 d，7 d＜经期≤14 d，经量多于或少于正常经量1/2；中度异常：月经周期提前或后错＞14 d，14 d＜经期≤20 d，经量多于或少于正常经量1/2 以上；重度异常：闭经或月经无规律，经期＞20 d 或闭经，经量闭经或无规律。

1.6.2 体重情况 观察治疗前后体重指数（body mass index，BMI）的改善情况：BMI=体重/身高2（kg/m2）。按照国际标准女性19 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2为适中，24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2为过重，28 kg/m2≤BMI＜34 kg/m2为肥胖，BMI≥34 kg/m2为超肥胖[15]。按照适中0分，过重1 分，肥胖2 分，超肥胖3 分计算症状积分。

1.6.3 痰瘀互结证评分 参照《中医妇科常见病诊疗指南》[16]对治疗前后月经周期、经期，月经量、色、质，经期腹痛，形体肥胖，多毛，痤疮，带下，乳房胀痛，胸胁满闷，头晕头痛，嗜睡倦怠，情志抑郁等症状，按照无0 分，轻1 分，中2 分和重3 分进行分级与评分，各症状评分相加为痰瘀互结证积分，治疗前后各评价1次。

1.6.4 实验室指标 观察治疗前后月经第2～4 天血清激素水平，包括血清睾酮（testosterone，T）、雌二醇（estradiol，E2）、黄体生成素（luteotropic hormone，LH）、促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，FSH），计算LH/FSH 比值。

1.6.5 卵巢体积 治疗前后进行盆腔彩色多普勒超声诊断（VOLUSON 型彩色多普勒超声诊断仪，美国GE公司）检测，分析B 超结果中的双侧卵巢大小，计算卵巢体积，卵巢体积（cm3）=0.5×横径（cm）×长径（cm）×前后径（cm）[17]。

1.6.6 基础体温（basal body temperature,BBT）治疗前后监测患者BBT 变化情况。患者每晚睡眠6～8 h 后，于晨醒时即测量舌下温度5 min，记录于基础体温单上，并连成曲线。

BBT 分型标准：①典型双相BBT。低温相持续12～24 d，基线温度36.3～36.7℃；高温相。持续12～16 d，基线温度36.7～37.0℃，高低相温差范围0.3～0.5℃且体温上升或下降期均≤3 d。②单相BBT。无高、低温相出现，体温波动无规律。③不典型双相BBT。虽有高温相，但持续时间＜12 d，或高低相温差＜0.3℃，或上升/下降期＞3 d。

1.7 疗效评价标准

参照《中医病证诊断疗效标准》[18]及《中药新药临床研究指导原则》[12]的相关标准制订。治愈：月经恢复正常，B 超检查卵巢多囊性改变消失，血清激素水平正常，中医证候疗效指数≥90%；显效：月经基本正常，卵巢多囊性改变明显改善，血清激素水平基本正常，60%≤中医证候疗效指数＜90%；有效：月经情况改善，卵巢多囊性改变有所改善，血清激素水平趋于正常。30%≤中医证候疗效指数＜60%；无效：月经情况无明显变化，卵巢多囊性改变无改善，中医证候疗效指数＜30%。

1.8 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，比较采用t 检验；计数资料采用例数或百分率表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后BMI 比较

治疗前，两组BMI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组BMI 较治疗前降低（P＜0.01），对照组BMI 与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组BMI 低于对照组（P＜0.01）。见表2。

表2 两组治疗前后BMI 比较（kg/m2，±s）

表2 两组治疗前后BMI 比较（kg/m2，±s）

注BMI：体重指数。

2.2 两组治疗前后月经失调、痰瘀互结证候积分比较

治疗前，两组月经失调、痰瘀互结证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组月经失调、痰瘀互结证候积分均较治疗前下降，且观察组痰瘀互结证候积分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组月经失调积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后月经失调积分、痰瘀互结证积分比较（分，±s）

表3 两组治疗前后月经失调积分、痰瘀互结证积分比较（分，±s）

2.3 两组治疗前后性激素水平比较

治疗前，两组各项性激素水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组T、LH、LH/FSH 水平较治疗前降低；E2水平较治疗前升高（P＜0.01），两组FSH与本组治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组各项激素水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后T、E2、LH、FSH、LH/FSH 水平比较（±s）

注T：睾酮；E2：雌二醇；LH：黄体生成素；FSH：促卵泡生成素。

2.4 两组治疗前后各类型BBT 分布情况比较

治疗前，两组BBT 各类型分布情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组BBT 双相体温例数较治疗前增加，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组的双相体温例数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后各类型BBT 分布情况比较（例）

2.5 两组治疗前后卵巢体积比较

治疗前，两组双侧卵巢体积比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组双侧卵巢体积均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表6。

表6 两组治疗前后卵巢体积比较（cm3，±s）

表6 两组治疗前后卵巢体积比较（cm3，±s）

2.6 两组临床疗效比较

两组临床疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

表7 两组临床疗效比较（例）

3 讨论

中医认为，痰瘀互结是PCOS 发病的重要病机[19]。脾肾功能失常，膏脂充溢肌肤可见形体肥胖[20]：痰瘀阻滞胞宫胞络，月经稀发甚或闭经；阻滞冲任致血不归经，精血妄行发为崩漏[21]；瘀于卵巢致卵巢包膜增厚，卵子不能排出[22]。秦月好主任医师认为，痰瘀同源，痰瘀相关，因此针对痰瘀互结型PCOS，自拟三子三黄汤[23]。方中“三子”为紫苏子、莱菔子、白芥子，三子相合，共祛上、中、下三焦之痰疾。“三黄”为熟大黄、生蒲黄、姜黄，三黄相配，共奏逐瘀荡胞，理气散结之功。茜草祛瘀通络，益母草活血调经，路路通利水通经，川牛膝逐瘀通经，引药下行，四药合用，行气活血，痰瘀同治。全方诸药合用，则可通调冲任，荡涤脏腑及经络之瘀滞，从而改善机体生殖调控及卵巢局部微循环，卵子应时发育排出。PCOS 症状表现多样，必要时应随证加减。如小腹寒可加艾叶、桂枝；嗜睡可加石菖蒲；小腹胀加木香、乌药；痤疮较多加生薏苡仁；伴附件囊肿加可水蛭等。

本研究系统评价了三子三黄汤及黄体酮软胶囊治疗痰瘀互结型PCOS 的临床效果，结果证明两者均可以改善PCOS 患者月经失调，降低痰瘀互结证候积分，改善患者内分泌紊乱及卵巢多囊样状态，恢复正常BBT。中医认为BBT 可作为月经周期观察、有无排卵及黄体功能的临床指标[24-26]，提示二者均有促进患者排卵恢复的功效。本研究提示，三子三黄汤在降低PCOS 患者BMI、痰瘀互结证候积分及卵巢体积方面优于黄体酮胶囊。肥胖可以导致代谢紊乱，从而影响排卵[27]，本研究提示，三子三黄汤在降低患者BMI 方面效果显著。PCOS 患者常呈现多种临床表型，三子三黄汤可以改善多个中医证候指标，从而达到整体调整、综合治疗的目的。研究中未发现有不良情况发生，提示三子三黄汤临床用药安全。本研究首次针对该方进行临床观察，初步总结三子三黄汤在治疗PCOS 患者中的共性规律。但本研究仅对现有病历进行了分析，样本量偏小，获取数据有限，在今后的研究中将采用大样本随机双盲的研究方式，以便对三子三黄汤的临床疗效及安全性进行更加全面、准确的评价。