中药汤剂治疗缓慢性心律失常有效性及安全性的系统评价

张荩元,刘 巍,刘红旭,吴亦荷,石雨昕

缓慢性心律失常是心室率<60次/min的一组疾病,其发生机制为冲动形成或传导异常,主要包括窦性心动过缓、窦性停搏、逸搏或逸搏心律、病态窦房结综合征(包括慢-快综合征、心脏变时功能不良等)及各种类型的心脏传导阻滞。该组疾病轻者可无症状或有头晕、乏力、心悸等心排血量不足的表现;严重者可造成低血压、心绞痛、短暂意识障碍甚或晕厥、猝死[1]。缓慢性心律失常发病因素多样,长期存在缓慢性心律失常的病人常患有原发器质性心脏病。现代医学以积极治疗原发病、控制原发病因及诱因为治疗基础,病人无症状时常不需对症干预,出现心排血量不足相关症状时可选用阿托品、异丙肾上腺素、氨茶碱等药物,这些常规西药长期疗效不稳定且不良反应多,如可能增加心肌耗氧量,产生新的快速性心律失常等;长期有效的治疗方案为心脏起搏治疗,但其有创且价格昂贵,病人接受度较低。大多缓慢性心律失常病人在心脏起搏治疗选择之外缺少安全有效的良性干预。

缓慢性心律失常属于中医学“心悸”“眩晕”“昏厥”等范畴,中医对本病认识已久,早在《黄帝内经·素问》中言“参伍不调者病”,指出本病可表现为脉律不齐;张仲景在《伤寒论》及《金匮要略》中对本病的病因及治法有详细的论述,并提出了麻黄附子细辛汤、炙甘草汤等经典方剂。中医临床上善于辨证论治,通过口服中药汤剂纠正机体证型偏颇以改善本病症状。近年来,基于辨证论治用中药汤剂干预缓慢性心律失常的临床随机对照试验(randomised controlled trial,RCT)颇多,其中不乏试验表明中药汤剂或联用常规西药在提高临床疗效及降低不良反应方面优于常规西药治疗,但其样本量较小,结论证据不充足。因此,本研究采用Meta分析来系统评价中药汤剂治疗缓慢性心律失常的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台、维普数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science共8个电子文献数据库,检索时限为建库至2022年2月13日。中文检索词包括缓慢性心律失常、心动过缓、逸搏、病态窦房结综合征、变时功能不良、心动过缓-心动过速综合征、传导阻滞、中医、汤等;英文检索词包括bradycardia、sick sinus syndrome、heart block、chronotropic incompetence、bradycardia-tachycardia syndrome、Chinese medicine、decoction等,具体检索策略如下。

中文检索策略以中国知网为例:

(TKA=“缓慢性心律失常”OR TKA = “缓慢型心律失常”OR TKA=“心动过缓”OR TKA =“窦性停搏”OR TKA=“逸搏”OR TKA = “心房静止”OR TKA =“病态窦房结综合征”OR TKA =“病窦综合征”OR TKA =“病窦”OR TKA =“窦房结功能障碍”OR TKA =“变时功能不良”OR TKA =“变时功能不全”OR TKA =“变时性功能不良”OR TKA = “变时性功能不全”OR TKA =“慢快综合征”OR TKA = “慢-快综合征”OR TKA =“心动过缓-心动过速综合征”OR TKA = “传导阻滞”)AND (TKA =“中医药”OR TKA =“中医”OR TKA =“中西医”OR TKA =“中药”OR TKA =“中草药”OR TKA =“汤”)AND (FT = “随机”OR FT = “安慰剂”OR FT =“盲法”OR FT =“单盲”OR FT =“双盲”OR FT =“三盲”) NOT (TKA=“鼠”OR TKA =“兔”OR TKA =“猪”OR TKA =“动物”)

英文检索策略以PubMed为例:

(((((((((((((((((((((("Bradycardia"[MeSH]) OR (((Bradycardias) OR (Bradyarrhythmias)) OR (Bradyarrhythmia))) OR ("Sinus Arrest, Cardiac"[MeSH])) OR (((((((Cardiac Sinus Arrests) OR (Sinus Arrests, Cardiac)) OR (Cardiac Sinus Pause)) OR (Cardiac Sinus Pauses)) OR (Sinus Pause, Cardiac)) OR (Sinus Pauses, Cardiac)) OR (Cardiac Sinus Arrest))) OR (escape beats)) OR ("Atrial Standstill" [Supplementary Concept])) OR ((Cardiomyopathy, Familial, with Conduction Disturbance) OR (Atrial Cardiomyopathy with Heart Block))) OR ("Sick Sinus Syndrome"[MeSH])) OR (((((((Syndrome, Sick Sinus) OR (Sick Sinus Node Syndrome)) OR (Sinus Node Dysfunction)) OR (Dysfunction, Sinus Node)) OR (Dysfunctions, Sinus Node)) OR (Sinus Node Disease)) OR (Sinus Node Diseases))) OR (chronotropic incompetence)) OR (bradycardia-tachycardia syndrome)) OR ("Heart Block"[MeSH])) OR (((((((((((((((((Block, Heart) OR (Blocks, Heart)) OR (Heart Blocks)) OR (Auriculo-Ventricular Dissociation)) OR (Auriculo Ventricular Dissociation)) OR (Auriculo-Ventricular Dissociations)) OR (Dissociation,Auriculo-Ventricular)) OR (Dissociations, Auriculo-Ventricular)) OR (Atrioventricular Dissociation)) OR (Atrioventricular Dissociations)) OR (Dissociation, Atrioventricular)) OR (Dissociations, Atrioventricular)) OR (A-V Dissociation)) OR (A V Dissociation)) OR (A-V Dissociations)) OR (Dissociation, A-V)) OR (Dissociations, A-V))) OR ("Bundle-Branch Block"[MeSH])) OR (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((Block, Bundle-Branch) OR (Blocks, Bundle-Branch)) OR (Bundle-Branch Blocks)) OR (Bundle Branch Block)) OR (Block, Bundle Branch)) OR (Blocks, Bundle Branch)) OR (Branch Block, Bundle)) OR (Branch Blocks, Bundle)) OR (Bundle Branch Blocks)) OR (Right Bundle-Branch Block)) OR (Block, Right Bundle-Branch)) OR (Blocks, Right Bundle-Branch)) OR (Bundle-Branch Block, Right)) OR (Bundle-Branch Blocks, Right)) OR (Right Bundle Branch Block)) OR (Right Bundle-Branch Blocks)) OR (Left Bundle-Branch Block)) OR (Block, Left Bundle-Branch)) OR (Blocks, Left Bundle-Branch)) OR (Bundle-Branch Block, Left)) OR (Bundle-Branch Blocks, Left)) OR (Left Bundle Branch Block)) OR (Left Bundle-Branch Blocks)) OR (Posterior Fascicular Block)) OR (Block, Posterior Fascicular)) OR (Blocks, Posterior Fascicular)) OR (Fascicular Block, Posterior)) OR (Fascicular Blocks, Posterior)) OR (Posterior Fascicular Blocks)) OR (Anterior Fascicular Block)) OR (Anterior Fascicular Blocks)) OR (Block, Anterior Fascicular)) OR (Blocks, Anterior Fascicular)) OR (Fascicular Block, Anterior)) OR (Fascicular Blocks, Anterior)) OR (Fascicular Block)) OR (Block, Fascicular)) OR (Blocks, Fascicular)) OR (Fascicular Blocks))) OR ("Sinoatrial Block"[MeSH])) OR (((((((((Block, Sinoatrial) OR (Blocks, Sinoatrial)) OR (Sinoatrial Blocks)) OR (Sinoatrial Exit Block)) OR (Block, Sinoatrial Exit)) OR (Blocks, Sinoatrial Exit)) OR (Exit Block, Sinoatrial)) OR (Exit Blocks, Sinoatrial)) OR (Sinoatrial Exit Blocks))) OR ("Atrioventricular Block"[MeSH])) OR (((((((((Atrioventricular Blocks) OR (AV Block)) OR (AV Blocks)) OR (Block, AV)) OR (Blocks, AV)) OR (Atrioventricular Conduction Block)) OR (Atrioventricular Conduction Blocks)) OR (Conduction Block,Atrioventricular)) OR (Conduction Blocks, Atrioventricular))) OR ("Interatrial Block"[MeSH])) OR (((((((Block, Interatrial) OR (Interatrial Blocks)) OR (Interatrial Conduction Delay)) OR (Conduction Delay, Interatrial)) OR (Interatrial Conduction Delays)) OR (Bayes Syndrome)) OR (Bayes′ Syndrome))) AND ((((((("Medicine, Chinese Traditional"[MeSH]) OR (((((((((((((((((TCM) OR (Traditional Chinese Medicine)) OR (chinese medicine)) OR (Chung I Hsueh)) OR (Hsueh, Chung I)) OR (Traditional Medicine, Chinese)) OR (Zhong Yi Xue)) OR (Zhong Yi)) OR (Chinese Traditional Medicine)) OR (Chinese Medicine, Traditional)) OR (Traditional Tongue Diagnosis)) OR (Tongue Diagnoses, Traditional)) OR (Tongue Diagnosis, Traditional)) OR (Traditional Tongue Diagnoses)) OR (Traditional Tongue Assessment)) OR (Tongue Assessment, Traditional)) OR (Traditional Tongue Assessments))) OR ("Drugs, Chinese Herbal"[MeSH])) OR (((((((Chinese Drugs, Plant) OR (Chinese Herbal Drugs)) OR (Herbal Drugs, Chinese)) OR (Plant Extracts, Chinese)) OR (Chinese Plant Extracts)) OR (Extracts, Chinese Plant)) OR (Chinese herb medicine))) OR (decoction)) OR ((Integrated TCM WM) OR (Integrated Traditional Chinese Medicine &Western Medicine))) OR ((TCM WM Therapy) OR (Integrated Chinese Traditional &Western Medicine Therapy)))) AND ((randomized controlled trial[Publication Type]OR randomized[Title/Abstract]OR placebo[Title/Abstract]))

1.2 文献筛选

1.2.1 文献纳入标准

1)研究设计:RCT。2)研究对象:所有入组病人都需满足缓慢性心律失常中西医诊断标准或明确报告为缓慢性心律失常。3)干预方法:对照组予常规西药治疗(必须包括阿托品、异丙肾上腺素或氨茶碱三者之一),试验组基于辨证论治口服中药汤剂治疗或可联用常规西药。对照组和试验组可有相同的基础疾病治疗方案,包括抗血小板聚集、降压、控制血糖、降脂治疗等。西药治疗应明确报告干预药物及剂量,中药汤剂应明确报告药物组成、剂量及服用方法等。干预时间确定且不少于28 d。4)结局指标:主要结局指标包括临床总有效率和平均心率,次要结局指标包括最慢心率、静息心率、最快心率、中医证候积分、中医证候疗效、不良反应。纳入的研究至少报告了上述结果之一。临床总有效率的评价标准需包括对心率的量化要求。临床疗效评定标准:显效为窦性心率在60次/min及以上或窦性心率较治疗前提升至少10次/min;有效为窦性心率较治疗前提升≥5次/min;无效为心率提升未满足以上要求或心率无明显改善甚至降低。中医证候疗效评价标准:显效为中医证候积分降低或疗效指数超过70%;有效为中医证候积分降低或疗效指数30%～70%;无效为中医证候积分降低或疗效指数未满足以上要求。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.2.2 文献排除标准

1)对于重复发表的文献,选择信息报告完整的文献纳入1次。2)非RCT,包括随机分组方案错误或未分组形成对照的试验。3)研究疾病包括快速性心律失常等非缓慢性心律失常的文献。4)对照组或试验组还接受中成药、中药注射液、针灸治疗等其他中医疗法以及接受起搏器治疗的临床试验;干预时间不明确或不符合纳入标准的临床试验;干预药物报告不明确的临床试验。5)未详细描述疗效评价标准,或评价标准不符合纳入要求的文献。6)无法获取全文的文献。

1.3 资料提取和质量评价

资料提取和研究质量评价均由2名研究人员独立进行,分歧由第3位研究人员参与讨论协助解决。提取资料包括入选研究的第一作者、发表年份、研究类型、样本量、性别、年龄、基础疾病、干预措施、结局指标、RCT质量评价信息等。采用Cochrane偏倚风险工具以及改良的Jadad评分量表评价纳入RCT的质量。

1.4 统计学处理

使用RevMan 5.3软件进行统计分析,二分类变量合并结果以95%置信区间(95%CI)的相对危险度(RR)计算;连续性变量结果用干预前后差值进行Meta分析,干预前后差值除研究直接报告外,可通过基线数据和干预后数据计算获得,计算公式参考Cochrane手册。

干预前后差值合并结果以95%CI的均方差(MD)或标准化均方差(SMD)计算。使用I2检验评估各研究的异质性,I2<50%提示异质性可接受,使用固定效应模型;I2≥50%提示存在较大异质性,则使用随机效应模型,可进行亚组分析、敏感性分析寻找异质性的来源。纳入研究过少的指标仅进行定性描述分析。通过目测漏斗图、Begg′s检验及Egger′s检验评估结果的潜在发表偏倚,如果漏斗图不对称或Begg′s检验及Egger′s检验任一P<0.05,则表明研究之间可能存在发表偏倚,使用剪补法评价发表偏倚对结果的影响。

2 结 果

2.1 文献检索结果

根据检索策略在数据库中检索到2 768篇文献,其中中国知网706篇,万方497篇,CBM 1 103篇,维普274篇,PubMed 93篇,EMbase 11篇,the Cochrane Library 72篇,Web of Science 12篇。经过NoteExpress文献管理软件剔重后得到1 835篇文献。根据标题和摘要进行初筛,共排除1 439篇与主题无关的文献,通过阅读全文对剩余396篇文献进行二次筛选,排除372篇文献,最终纳入24篇文献进行系统评价和Meta分析。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征

符合纳入标准的临床RCT共24项[2-25],其中12项研究是中药汤剂与常规西药的对照研究;12项研究是中药汤剂联用常规西药与常规西药的对照研究。纳入研究基本特征详见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 质量评价

Cochrane偏倚风险评估工具研究质量评估结果:24项研究中,4项研究[4,11,16,22]随机方法为随机数字表法,评价为低风险,其余研究未描述具体随机方法,评价为不明确,所有研究均未描述分配隐藏方法,评价为不明确;所有研究均未描述盲法,实施偏倚风险均不明确;因研究相关结果的测量不受结果评估者盲法的影响,测量偏倚风险均为低风险;有1项研究胡水勋等[7]在报告平均心率、最快心率、最慢心率时对照组失访1例,未报告失访原因及处理,随访偏倚为高风险;有1项研究[21]文字与图表报告样本量不统一,评价为高风险;其余研究未发现不完整的数据,评价为低风险;因所有试验均未获得完整的试验方案,汇报偏倚均不明确;在所有研究中未观察到其他明显的偏倚,评价为低风险。研究偏倚风险比例图见图2。纳入研究的Jadad评分见表2,23项研究Jadad评分为2～3分,1项为4分,纳入研究整体质量较低。

表2 纳入研究的Jadad评分

图2 偏倚风险比例图

2.4 Meta分析

2.4.1 临床总有效率

22项研究[2-4,6-20,22-25]报道了临床总有效率,各项研究异质性可接受(I2=27%,P=0.12),采用固定效应模型分析,Meta分析结果显示,试验组临床总有效率优于对照组[RR=1.28,95%CI(1.22,1.35),P<0.000 01],详见图3。

图3 两组临床总有效率比较的森林图

根据对照设计中药汤剂是否联用西药对纳入研究进行亚组分析,有11项研究[14-20,22-25]为中药汤剂联合西药与西药对比,各研究间异质性可接受(I2=0%,P=0.95),采用固定效应模型分析,Meta分析结果显示,中药汤剂联合西药治疗临床总有效率优于西药治疗[RR=1.26,95%CI(1.18,1.34),P<0.000 01]。有11项研究[2-4,6-13]为中药汤剂与西药对比,各研究间存在较大异质性(I2=63%),逐一排除11项研究行敏感性分析,发现李云虎[4]研究对异质性的影响大,剔除该试验后I2降为20%,使用固定效应模型合并,Meta分析结果显示,中药汤剂治疗临床总有效率优于西药治疗[RR=1.37,95%CI(1.26,1.49),P<0.000 01],详见图4。

图4 临床总有效率亚组分析的森林图

2.4.2 平均心率

13项研究[3-5,7,11,13-14,16,18,21,23-25]报道了干预前后平均心率或平均心率变化值,各研究间存在较大异质性(I2=98%,P<0.000 01),使用随机效应模型进行合并,Meta分析结果显示,试验组提升平均心率优于对照组[MD=5.80,95%CI(3.99,7.62),P<0.000 01]。根据对照设计中药汤剂是否联用西药对纳入研究进行亚组分析,有6项研究[3-5,7,11,13]为中药汤剂与西药对比,但各亚组研究间仍存在较大异质性(I2=91%);7项研究[14,16,18,21,23-25]为中药汤剂联合西药与西药对比,但各亚组研究间仍存在较大异质性(I2=98%),使用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示,在平均心率改善方面,中药汤剂联合西药治疗[MD=7.29,95%CI(4.62,9.97),P<0.000 01]或中药汤剂治疗[MD=4.09,95%CI(2.19,5.98),P<0.000 1]均优于西药治疗。对各研究逐一排除进行敏感性分析,发现异质性无法消除。考虑异质性来源与试验对照设计无关,可能是干预措施效果或方法学质量不同导致。详见图5。

图5 平均心率亚组分析的森林图

2.4.3 最慢心率改善

7项研究[3-5,7,16,18,25]报道了干预前后病人最慢心率或最慢心率变化值,各研究间存在较大异质性(I2=85%,P<0.000 01),使用随机效应模型合并,Meta分析结果显示,试验组最慢心率改善优于对照组[MD=3.56,95%CI(2.58,4.53),P<0.000 01]。根据对照设计进行亚组分析,其中有4项研究[3-5,7]为中药汤剂与西药对比,各亚组研究间仍存在较大异质性(I2=74%),3项研究[16,18,25]为中药汤剂联合西药与西药对比,各亚组研究间仍存在较大异质性(I2=90%),使用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示,在最慢心率改善方面,中药汤剂联合西药治疗[MD=4.63,95%CI(3.15,6.10),P<0.000 01]或中药汤剂治疗[MD=2.59,95%CI(1.22,3.97),P=0.000 2]均优于西药治疗。将各亚组中各研究逐一排除进行敏感性分析,异质性无法消除。考虑异质性可能与对照设计无关,其来源可能是研究干预措施效果或方法学质量的不同。详见图6。

图6 最慢心率亚组分析的森林图

2.4.4 静息心率改善

3项研究[4-5,10]报道了干预前后病人静息心率或静息心率变化值,均为中药汤剂与西药对比,由于各研究异质性较大且数量过少不足以进行Meta分析,对单个研究结果进行定性描述。在提升静息心率方面,2项研究[5,10]表明中药汤剂治疗优于西药治疗,1项研究[4]表明西药治疗优于中药汤剂治疗,结果的差异表明各研究干预措施效果可能不同。详见表3。

表3 纳入研究静息心率改善的Meta分析结果

2.4.5 最快心率改善

2项研究[7,18]报道了干预前后病人最快心率或最快心率变化值,其中1项研究[18]为中药汤剂联合西药与西药对比,1项研究[7]为中药汤剂与西药对比,由于各研究异质性较大且数量过少不足以进行Meta分析,对单个研究结果进行定性描述。2项研究[7,18]表明中药汤剂或联合西药提升最快心率优于西药治疗。详见表4。

表4 纳入研究最快心率改善的Meta分析结果

2.4.6 中医证候积分改善

4项研究[11,21-22,24]报道了干预前后病人中医证候积分或中医证候积分变化值,其中1项研究[11]为中药汤剂与西药对比,3项研究[21-22,24]为中药汤剂联合西药与西药对比,由于研究数量过少不足以进行Meta分析,对单个研究结果进行定性描述。4项研究[11,21-22,24]表明中药汤剂或联合西药降低中医证候积分优于西药治疗。详见表5。

表5 纳入研究中医证候积分改善的Meta分析结果

2.4.7 中医证候疗效

2项研究[4,21]报道了中医证候疗效,研究数量过少不足以进行Meta分析,对单个研究结果进行定性描述。2项研究[4,21]表明中药汤剂或中药汤剂联合西药治疗中医证候疗效优于西药治疗。详见表6。

表6 纳入研究中医证候疗效的Meta分析结果

2.4.8 不良反应

10项研究[2,4-6,11,15-16,18,21,23]观察并报道了不良反应,对照组发生不良反应99例,其中口干最常见,占14.1%,其次为心动过速(10.1%)、排尿困难(9.1%)、恶心呕吐(8.1%)。试验组发生不良反应32例,其中胃部不适最常见,占34.4%,其次为口干(18.8%)。两组均无严重不良事件发生。各研究间异质性较低(I2=22%),采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明,试验组不良反应发生率低于对照组[RR=0.33,95%CI(0.23,0.47),P<0.000 01]。根据对照设计进行亚组分析,其中有5项研究[2,4-6,11]为中药汤剂与西药对比,各亚组研究间异质性可接受(I2=27%),5项研究[15-16,18,21,23]为中药汤剂联合西药与西药对比,各亚组研究间异质性均可接受(I2=0%),使用固定效应模型进行分析,Meta分析结果显示,中药汤剂治疗不良反应发生率低于西药治疗[RR=0.21,95%CI(0.12,0.35),P<0.000 01],中药汤剂联合西药治疗与西药治疗的不良反应发生率比较差异无统计学意义[RR=0.60,95%CI(0.35,1.04),P=0.07]。详见图7。

图7 两组不良反应发生率比较的森林图

2.5 发表偏倚

本研究以临床总有效率进行发表偏倚的分析。绘制漏斗图见图8,目测其不对称。同时Begg′s检验P=0.015,且Egger′s检验P=0.027,表明纳入的22项研究可能存在发表偏倚。通过剪补法对非对称的漏斗图进行处理,经剪补计算后与原始计算结果统计学结论一致,表明结果相对稳定,原始:logRR=0.219,95%CI(0.173,0.264),P<0.001;剪补法后:logRR=0.185,95%CI(0.143,0.227),P<0.001。如图9所示,6个正方形表示未来需要继续纳入这6个类似结果的研究才可使漏斗图对称,消除发表偏倚。此外,漏斗图不对称还可能与方法学质量不同或干预措施效果的异质性有关。

图8 临床总有效率的漏斗图

图9 临床总有效率剪补法漏斗图

3 讨 论

3.1 结果分析

本项荟萃分析包括24项研究,涉及2 096例缓慢性心律失常病人。结果表明:1)中药汤剂联用西药治疗或中药汤剂治疗在临床总有效率、提升平均心率、最慢心率方面均优于西药治疗。2)提升静息心率方面,有3项中药汤剂与西药对比的试验:2项表明中药治疗更有优势,1项表明西药治疗更有优势。应注意该指标对部分缓慢性心律失常如窦房结变时功能不良等疗效评价的缺陷,有假阳性结果的风险。此外该指标易受多种因素影响,且测量方法不一致,本系统评价该指标纳入的3项研究中,1项研究[4]选择08:00～11:00静息5 min后听诊,1项研究[10]报道了基础心率,1项研究[5]未报道测量方法,可能导致该指标的显著异质性,使结果可靠性降低。3)提升最快心率方面,2项研究表明中药汤剂联合西药治疗或中药汤剂治疗优于西药治疗。应注意干预后病人最快心率是否超出正常范围,最快心率的出现可能是病人发生了较高水平的活动或者是药物导致的不良反应,该指标对于评价干预措施的有效性或不良反应意义不明确,缺乏分析和临床指导的价值,本系统评价中该指标纳入研究少,且异质性较大,其阳性结果及意义有待进一步验证和分析。4)改善症状方面,4项研究表明,中药汤剂联合西药或中药汤剂治疗的中医证候积分低于西药治疗;2项研究表明中药汤剂联合西药治疗或中药汤剂治疗的中医证候疗效优于西药治疗。5)中药汤剂口服的安全性一直是妨碍该治疗方法推广的争议问题。本系统评价中有10项研究观察并报道了不良反应,试验期间试验组与对照组均无严重不良事件的发生,常见不良反应主要为口干、心动过速、恶心等。Meta分析结果显示,中药汤剂治疗不良反应发生率低于西药治疗[RR=0.21,95%CI(0.12,0.35),P<0.000 01],但中药汤剂联合西药治疗与西药治疗的不良反应发生率差异无统计学意义[RR=0.60,95%CI(0.35,1.04),P=0.07]。所有研究均未报道长期随访严重不良事件的发生(如晕厥)等及临床终点事件,故中药汤剂口服治疗缓慢性心律失常的长期疗效和安全性无法评估。6)应注意缓慢性心律失常原发病因的可逆性,根据《心律失常紧急处理中国专家共识》[1],心肌炎是缓慢性心律失常的可逆性诱因。其发生机制是感染引起心肌细胞炎症病变的同时,累及传导系统,产生各种传导阻滞,心肌炎中以病毒性心肌炎最为常见,其治疗尚无特效药物及手段,以休息为主,并辅以心肌营养药物和维生素等[26]。大多数心肌炎治愈后缓慢性心律失常会纠正,故纳入这种类型缓慢性心律失常病人可能会影响结果的真实性,本系统评价纳入研究中有11项[2-3,7-8,10,13-16,20,23]报道所纳入病人包括心肌炎合并缓慢性心律失常病人,且有10项研究[5-6,9,11-12,17-19,21-22]未报道原发病,不排除可能有心肌炎病人,结果的可靠性降低。

中医认为缓慢性心律失常病位在心,心虚在内为本,外加诱因,内外相合故发本病。病性有虚证、实证和本虚标实证。实证多为气滞血瘀、痰湿阻滞等,虚证多为气阴两虚、阳气虚衰、阴血不足等。虚实二者互相影响,互为因果,从而表现出虚实夹杂、病程长、缠绵难愈的特点。缓慢性心律失常核心病机以阳虚居多,治疗多采用温阳益气法或温阳活血法,用药以人参、附子、麻黄、细辛、葛根、川芎居多。传统方剂以麻黄附子细辛汤、生脉散、阳和汤、参附汤等使用较多[27]。本系统评价中纳入中药汤剂治法上以温阳活血、益气养阴为主,方剂上多用麻黄附子细辛汤和炙甘草汤的加减或化裁。常规改善缓慢性心律失常症状的西药主要包括抗胆碱药和拟肾上腺素药。抗胆碱药可阻断窦房结M2胆碱受体,拮抗迷走神经对心脏的抑制,加快心率。阿托品还可缩短房室结有效不应期,增加心室率。其心率加快的程度与迷走神经张力有关,故疗效不稳定。拟肾上腺素药以异丙肾上腺素为代表,对β1受体有强激动作用,表现为正性肌力和正性频率作用。但其增大心肌耗氧量易产生新的心律失常,甚至引起室性心动过速及心室颤动而死亡。近年来,科研工作者把缓慢性心律失常的发病机制与自主神经功能异常与相关通道基因变异联系[28],但在常规西药治疗方法上无显著进展。中医药治疗手段有多途径、多靶点、系统调控的优势,很多中药及方剂的抗缓慢性心律失常作用已得到证实,相关机制正在逐步挖掘,可能为口服药治疗缓慢性心律失常的瓶颈提供潜在的新思路。

3.2 异质性分析

本研究发现在处理心率指标等连续性变量时存在较大异质性,分析其可能产生的原因主要包括两个方面:临床异质性与方法学异质性。临床异质性:1)受试者方面。不同研究之间病人在疾病严重程度、原发病因、中医辨证分型以及样本量等特征存在差异。本系统评价纳入的研究在病情严重程度方面以平均心率为例,干预前试验组病人平均心率最低为(54.3±1.8)次/min,最高为(78.58±8.71)次/min;在原发病因方面,有10项研究未报道原发病,报道原发病的研究中有11项包含可逆性较强的心肌炎合并缓慢性心律失常;在中医辨证方面,以阳虚或气虚为核心证型,此外还存在阴虚、湿阻、血瘀等证型,不同证型的缓慢性心律失常可能对药物敏感性不同;纳入研究的样本量最小42例,最大140例,试验均为单中心、小样本试验,研究对象上可能存在异质性。这些差别可能会导致异质性显著。2)干预措施方面。本系统评价纳入研究中试验组中药汤剂及对照组药物在剂量水平上不完全一致,以阿托品为例,剂量在0.3～0.6 mg,且还存在异丙肾上腺素、氨茶碱等其他药物的对照;干预时间最少28 d,最长3个月,不同的用药及持续时间会影响疗效的显著,从而产生异质性。方法学异质性:纳入的24项研究的方法学质量较低,仅4项研究描述了随机方法,其他研究在随机方法、分配隐藏、盲法等方面均未描述或描述不明确,其方法学质量差异可能导致显著异质性;此外,对于同一指标以静息心率为例测量方法是不一致的。还可能因为中医医师资历和水平的不同导致做出的判断有差异。这些研究方法学差异或结局指标的差异均可能导致干预效果评价的差异。

3.3 局限性

本研究存在以下一些局限性:1)纳入试验质量差。虽然纳入的RCT都将病人进行随机分组,但仅有4项研究描述了随机方法,且没有研究提到分配隐藏以及研究者与病人的盲法,这些都将可能导致夸大疗效,使证据的可靠性降低。2)存在发表偏倚。虽经剪补法计算后仍可得到阳性结果,但存在的较大发表偏倚风险仍不容忽视,目前纳入研究大部分试验是小样本阳性结果研究,且均在国内数据库中获得。3)纳入的RCT未进行临床试验的注册。应提高RCT的质量,期待今后能获得更多有效注册、有高质量方法学指导、有统一规范的疗效评价标准、能评估远期疗效与安全性的大样本、多中心临床试验。

4 小 结

本研究结果显示,中药口服汤剂或联用常规西药治疗缓慢性心律失常比常规西药治疗更有效,安全性良好。但较高的发表偏倚和纳入研究方法学的低质量使证据可靠性降低,不足以支持中药口服汤剂成为缓慢性心律失常的常规治疗方法,有待今后高质量的临床试验进一步证明。