复方海蛇胶囊联合常规药物治疗阿尔茨海默病有效性及安全性的Meta分析

许玉梅,洪 汀,方 婷,苗迎春

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是老年痴呆症的最常见病因,主要以记忆和认知功能进行性退化为特征,是导致老年人失能及死亡的重要原因[1-2]。调查显示,2020年我国60岁及以上人群中AD病人达983万例,随着人口老龄化进程加快,AD病人数量可能随之增加,给个人、家庭及社会医疗保健系统带来沉重负担[3]。目前,AD的治疗方法主要是药物疗法,包括胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂等,但这些药物无法治愈AD,仅能轻微改善其症状[2],AD的治疗仍然是一个具有挑战性的临床难题,因此,有必要探索更多有效的治疗方法。中药治疗具有多成分、多作用靶点的特点,受到越来越多的关注。

AD属于中医学“健忘”“痴呆”的范畴,中医学认为其核心病机为髓海不足,神机失用,病位在脑,与心、脾、肾有关,病性以本虚标实为主,本虚为心、脾、肾虚损为主,标实为气、痰、瘀内阻于脑,治疗当予补虚扶正、充髓养脑治其本,开郁活血化痰治其标[4]。而中成药复方海蛇胶囊具有补肾宁心、化痰安神的功效,主要用于心肾不交兼痰浊的健忘证。研究亦表明,复方海蛇胶囊对比盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚在提高AD病人的认知及功能方面效果更好[5-6]。在常规药物基础上联合复方海蛇胶囊治疗AD是否能更好地发挥协同作用?本研究通过Meta分析综合多项复方海蛇胶囊联合常规药物治疗AD的研究结果,评估其治疗AD的有效性及安全性,为临床治疗AD提供更多循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准

1)随机对照试验。2)病人符合AD诊断标准[2011版美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会(NIA-AA)的AD诊断标准]。3)病人年龄、性别、病程不限。4)对照组采用中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)中推荐的药物治疗,包括盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚、卡巴拉汀、加兰他敏,研究组在对照组基础上联合复方海蛇胶囊治疗。5)主要结局指标包括认知评估包括简易精神状态检查(Mini-mental State Examination,MMSE)、阿尔茨海默病评估量表-认知部分(Alzheimer′s Disease Assessment Scale-Cognitive Section,ADAS-cog);功能评估包括日常生活活动量表(Activity of Daily Living Scale,ADL);精神行为评估包括神经精神科问卷(Neuropsychiatric Inventory,NPI);次要指标为不良事件。

1.1.2 排除标准

1)重复发表的文献;2)动物实验、综述、个案报道及数据不完整的文献。

1.2 检索策略

由2名研究员分别检索中文数据库[包括中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)]及英文数据库(PubMed、Web of Science),检索有关复方海蛇胶囊治疗AD的随机对照试验,时间限定为各数据库建库至2022年2月。检索主题词包括“阿尔茨海默病”“复方海蛇胶囊”“Alzheimer′s disease”“Reinhartdt and Sea Cucumber Capsule”。

1.3 文献筛选及信息提取

根据纳入与排除标准筛选文献,提取信息并交叉核对。资料提取的内容主要包括:1)纳入研究的基本信息,如标题、第一作者、出版年份、样本量、基线特征;2)干预措施及疗程;3)质量评价相关信息;4)结局指标。如有必要,联系相关作者以获得更多信息。

1.4 纳入研究的方法学质量评价

主要依据Cochrane手册评估纳入研究的方法学质量,包括:1)随机序列生成;2)分配隐藏;3)受试者和研究者盲法;4)结果评估盲法;5)结果数据完整性;6)选择性结果报告;7)其他偏倚来源。任何分歧将通过所有作者协商解决。

1.5 统计学处理

使用RevMan 5.4软件进行数据分析。连续性变量用均方差(MD)及95%置信区间(95%CI)表示效果的估计;二分类变量用相对危险度(RR)及95%CI表示。通过χ2检验及I2判断研究结果间的异质性大小。若I2<50%,P>0.1,表明异质性可接受,采用固定效应模型;若P≤0.1,I2≥50%,表明异质性较大,采用随机效应模型提供更保守的效应估计,同时分析异质性来源。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果

初检获得相关文献168篇,剔除重复及无关文献,最终纳入13篇。筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

最终纳入13项研究[7-19],涉及1 113例病人,其中研究组555例,对照组558例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评估

随机序列生成方面,7项研究[7,9-10,13,15,17-18]报告随机数字表法,将其评估为“低风险”;余6项研究仅[8,11-12,14,16,19]提及“随机”,未说明具体随机方法,将其评估为“风险不明确”。分配隐藏方面,所有研究均未提及分配隐藏,将其评估为“风险不明确”。受试者和研究者盲法方面,2项研究[9,17]表明是开放性研究,将其评估为“高风险”;余11研究[7-8,10-16,18-19]均未提及受试者与研究者盲法实施情况,将其评估为“风险不明确”。结局评估盲法方面,5项研究[11-12,14,18-19]报告了对结局评估者实施盲法,将其评估为“低风险”;余8项研究[7-10,13,15-17]未提及,将其评估为“风险不明确”。结果数据完整性方面,4项研究[8,12,14,16]报告脱落数但没有报告脱落理由,余11项研究[7,9-11,13,15,17-19]无脱落或者对脱落情况进行详细说明,评估为“低风险”。选择性报告结果方面,所有研究在方法中提到的结局指标均进行了报告,将其判估为“低风险”。其他偏倚方面,所有研究均报告了基线信息,且研究组和对照组之间基线一致,具有可比性,将其评估为“低风险”。偏倚风险见图2、图3。

图2 偏倚风险比例图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 认知评估:MMSE评分

10项研究[7-9,11-12,14-16,18-19]报告了MMSE评分,涉及791例病人,其中研究组396例,对照组395例。异质性检验显示,I2=64%,P=0.003,采用随机效应模型,Meta分析结果显示,研究组治疗后MMSE评分高于对照组,差异有统计学意义[MD=2.79,95%CI(1.98,3.60),P<0.000 01]。这些研究临床干预时间不同,为分析异质性来源,依据不同干预时间进行亚组分析。亚组分析结果显示,干预8个月时,研究组治疗后MMSE评分增加最多[MD=4.13,95%CI(3.17,5.09),P<0.000 01],其次是干预3个月[MD=3.58,95%CI(2.69,4.47),P<0.000 01]、干预12个月时[MD=1.80,95%CI(0.59,3.01),P=0.004],干预6个月时MMSE评分增加最少[MD=1.62,95%CI(0.70,2.53),P=0.000 5],差异均有统计学意义。详见图4。

2.4.2 认知评估:ADAS-cog评分

4项研究[11,13,18-19]报告了ADAS-cog评分,涉及309例病人,其中研究组156例,对照组153例。异质性检验,I2=0%,P=0.43,采用固定效应模型,Meta分析结果显示,研究组治疗后ADAS-cog评分低于对照组,差异有统计学意义[MD=-4.22,95%CI(-4.89,-3.55),P<0.000 01]。

2.4.3 功能评估:ADL评分

7项研究[8-9,11,14,16,18-19]报告了ADL评分,涉及556例病人,其中研究组280例,对照组276例。异质性检验结果显示,I2=66%,P=0.007,采用随机效应模型,Meta分析结果显示,研究组治疗后ADL评分低于对照组,差异有统计学意义[MD=-4.48,95%CI(-5.89,-3.08),P<0.000 01]。依据不同干预时间进行亚组分析。亚组分析结果显示,干预8个月时,研究组治疗后ADL评分降低最明显[MD=-7.90,95%CI(-9.82,-5.98),P<0.000 01],其次是干预12个月[MD=-5.50,95%CI(-7.29,-3.71),P<0.000 01]、干预3个月时[MD=-4.18,95%CI(-5.53,-2.83),P<0.00001],干预6个月时ADL评分降低最少[MD=-3.27,95%CI(-4.59,-1.94),P<0.000 01],差异均有统计学意义。详见图5。

图5 两组治疗后ADL评分比较的亚组分析森林图

2.4.4 精神行为评估:NPI评分

4项研究[9,13,15,17]报告了NPI评分,涉及327例病人,其中研究组162例,对照组165例。异质性检验结果显示,I2=77%,P=0.004,采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,研究组治疗后NPI评分低于对照组,差异有统计学意义[MD=-4.32,95%CI(-6.07,-2.57),P<0.000 01]。逐一剔除文献,发现剔除汪茜等[15]的研究后异质性降低(I2=0%,P=0.55)。分析异质性原因可能是此项研究中病人基线NPI评分明显高于其余3项研究,评分越高精神症状越严重,治疗后此项研究受试者改善程度较其余研究明显。

2.4.5 不良事件发生率

10项研究[7,9-12,14,16-19]报告了不良事件,涉及832例病人,其中研究组413例,对照组419例。不良反应多见于恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、头晕、头痛,少数见皮肤过敏、失眠、丙氨酸氨基转移酶轻度升高、心动过缓。异质性检验结果显示,I2=0%,P=0.82,采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,两组不良反应发生率比较差异无统计学意义[RR=1.01,95%CI(0.76,1.34),P=0.94]。详见图6。

图6 两组不良事件发生率比较的森林图

2.5 发表偏倚

MMSE评分、不良事件发生率均纳入10项研究,采用倒漏斗图评估发表偏倚的影响,倒漏斗图基本对称,提示存在发表偏倚的可能性较小。详见图7、图8。

图7 MMSE评分的漏斗图

图8 不良事件发生率的漏斗图

3 讨 论

清·林佩琴《类证治裁·健忘》指出:“人之神宅于心,心之精依于肾,而脑为元神之府,精髓之海,实记性所凭也”。复方海蛇胶囊主要成分有海蛇、海参、远志、石菖蒲组成,海蛇可通络活血、滋补强壮,海参补肾益精,远志安神益智,交通心肾且祛痰,石菖蒲开窍豁痰、醒神益智。现代研究发现,海蛇中富含丰富的氨基酸、活性肽能增加大脑中的乙酰胆碱含量、降低谷氨酸含量、降低血液黏稠度,促进神经细胞生长[20]。动物实验亦表明,石菖蒲-远志药对能促进AD大鼠海马内Tau蛋白及Ser396位点去磷酸化[21]。

本研究严格筛选随机对照试验,剔除了按就诊顺序、治疗方式分配的非随机对照试验;本研究按照AD诊疗指南[2],在结局指标评价中除纳入认知及功能评估指标外,还纳入了精神行为评价,从而更全面地评价复方海蛇胶囊联合常规药物治疗AD的疗效和安全性。

本Meta分析结果显示,复方海蛇胶囊联合常规药物治疗AD较常规药物(盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚、加兰他敏)在提高MMSE评分,降低ADAS-cog、ADL、NPI评分方面效果更好。MMSE量表、ADAS-cog量表是临床评估认知功能的量表,MMSE评分越高、ADAS-cog评分越低提示认知损害越轻[2],在本研究中,MMSE评分平均可增加2.79分,ADAS-cog评分平均可降低4.22分,提示复方海蛇胶囊联合常规药物较常规药物在改善认知方面效果更好。ADL主要用于评估生活功能障碍,评分越高提示功能障碍越严重[2],本研究中,ADL评分平均可降低4.48分,提示复方海蛇胶囊联合常规药物较常规药物在改善AD病人功能障碍方面效果更好。NPI是评估AD病人精神行为最常用的量表之一,评分越高提示精神行为症状越严重[2],本研究中,NPI评分平均可降低4.32分,提示复方海蛇胶囊联合常规药物较常规药物在改善AD病人精神行为方面效果更好,且安全性评估结果表明,复方海蛇胶囊联合常规药物与常规药物对比不良事件发生率差异无统计学意义,提示联合用药没有增加不良事件发生风险。但MMSE、ADL评分的Meta分析结果异质性较大,因此,根据不同干预时间进行亚组分析,结果显示,干预3～6个月时,研究组MMSE评分平均增加值从3.58分降至1.62分,ADL评分的平均减低值从4.18分降至3.27分,提示认知及功能的改善优势逐渐下降,但在干预8个月时,优势突然增加,在干预12个月时优势下降。是否8个月为复方海蛇胶囊联合常规药物的最佳改善期,但鉴于干预8个月的研究仅纳入一项且改善程度突变明显,因此该结论尚需要更多的临床研究去证实。

本研究的局限性:1)纳入的研究较少;2)纳入研究方法学质量不高,尤其体现在盲法、分配隐藏方面不清楚,可能导致偏倚风险;3)研究样本量较小。

综上所述,复方海蛇胶囊联合常规药物较常规药物在改善AD的认知、功能及精神行为方面更有效,且不会增加不良反应发生的风险,但是考虑到本研究的样本及方法学质量的局限,未来还需要更多更高方法学质量的大样本、多中心的随机对照试验研究,证实复方海蛇胶囊联合常规药物治疗AD的疗效及安全性。此外,在评价治疗AD有效性方面,未来研究除了关注主观评估工具外,是否可以通过检测血浆Tau蛋白等生物标志物以提供更多有力的证据,从而客观、全面地评价药物治疗AD的疗效,为临床治疗提供更高质量的证据。