弥漫大B 细胞淋巴瘤合并多发性骨髓瘤1 例

李月红 董漫玉 杨海梅 朱太岗

1 病例资料

患者，男性，65 岁，因“左侧腰部疼痛1 周余”于2020 年8月26 日入我院。患者2020 年8 月18 日无明显诱因下出现左侧腰部疼痛，呈绞痛，性质剧烈，无放射痛，当地医院B 超示：左肾集合系统光带分离约4.1 cm，左肾内探及动脉强回声光团，较大一枚约2.3 cm×0.6 cm。入我院泌尿外科诊断“左肾结石伴左肾积水”，并予消炎止痛治疗，因全腹部增强CT 提示腹膜后多发占位，腹膜后肿物穿刺提示淋巴瘤后转入我科。病程中患者无畏寒发热，无尿频、尿急、尿痛及肉眼血尿，无眼睑肢体浮肿，盗汗明显，体重无减轻。2012 年曾在我院行左肾经皮肾镜碎石取石术，余无特殊病史。查体：神清，精神一般，心肺未及异常，腹平软，无压痛及反跳痛，神经系统无阳性体征。血液专科查体：浅表淋巴结未及明显肿大，皮肤无出血点，睑结膜无苍白，肝脾不大，胸、腰椎骨无压痛，左侧肾区叩击痛阳性。

血常规：白细胞5.37×109/L，中性粒细胞比例60.9%，淋巴细胞比例29.8%，血红蛋白91 g/L，红细胞比容28.4%，平均红细胞体积90.9 fL，血小板171×109/L。尿常规：白细胞计数17个/微升，结晶计数24 个/微升；肝肾糖脂电解质、凝血测试、乙肝梅毒艾滋检查均正常。乳酸脱氢酶230 U/L，β2-微球蛋白 7.52 mg/L，血清白蛋白34.2 g/L，免疫球蛋白：IgG 4.75 g/L，IgA 0.23 g/L，IgM 2.79 g/L；血清免疫固定电泳：κ 轻链阳性；血清轻链：轻链λ 链 0.7 g/L，轻链κ 链 2.1 g/L；尿液蛋白电泳：阴性，β 区可见一条单克隆轻链κ 成分。尿κ 轻链 5 300 mg/L，尿λ 轻链5 mg/L，游离轻链κ/λ 1 060。EB-DNA 正常，铁蛋白592.10 ng/mL。

全腹部增强CT 示腹膜后多发占位，左肾结石伴左肾积水、腹腔及腹膜后淋巴结显示。进一步PET-CT 结果：左侧锁骨区见2 枚肿大淋巴结，大小分别约为1.8 cm×1.1 cm 与1.9 cm×1.5 cm，伴放射性摄取增高，SUVmax13.0，左侧心膈角处淋巴结伴放射性摄取增高，直径约0.9 cm，SUVmax4.1，两侧膈肌脚见肿大淋巴结伴放射性摄取增高，左侧膈肌脚淋巴结大小约2.7 cm×1.8 cm，SUVmax13.8，代谢与腹膜后淋巴结分界不清，腹膜后多发肿大淋巴结，相互融合，较大层面约12.4 cm×9.3 cm，SUVmax16.1，其中腹膜后（肾水平）肿大淋巴结，挤压左肾，与左肾分界不清；左侧髂血管旁多发肿大淋巴结，较大者约3.9 cm×3.3 cm，SUVmax16.2。见图1。

图1 患者治疗前PET-CT全身显像

病理结果：符合弥漫性大B 细胞淋巴瘤，非生发中心来源，见图2。免疫组化显示：CD20（+），CD79a（+），Bcl-2（+），MUM-1（+），Ki-67（+约70%），C-MYC（约20%+），Bcl-6（-），CD10（-），CD21（-），CD3（-），CD43（-），CD5（-），cyclinD1（-），CD138（-）。

图2 腹膜后肿物穿刺病理（HE染色×40）

骨髓细胞学检查：增生活跃，浆细胞明显增生，约占31.5%，散在及片状分布，可见火焰状浆细胞及mott 细胞，部分浆细胞胞浆中含有较多russell 小体，考虑多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM），见图3。分析16.4% 的浆细胞群体： cKappa+/cLambda-/CD19+/CD56-/CD117/CD138+/CD27-/CD38+/CD81+-/CD45+-，为单克隆性浆细胞，符合MM 表型。另见4.9% 的成熟克隆性B 淋巴细胞。骨髓病理：增生明显活跃，粒红比例大致正常。粒系各阶段可见，以中幼及以下阶段为主。红系以中晚幼红细胞为主。巨核细胞12 个，以分叶核巨核细胞为主。浆细胞明显增生，散在、灶性及片状分布，部分浆细胞胞浆有多少不一的大空泡。免疫组化：CD117（-），CD20（+），CD10（少许+），CD38（+），CD138（+） ，CD56（-）。染色体：正常核型。骨髓瘤FISH（-）。

图3 骨髓细胞学检查（HE染色×100）

腹膜后肿物穿刺示：穿刺组织中异常淋巴细胞弥漫增生，胞体中等至大，胞浆适量，胞核圆形或轻度不规则，染色质细致，核仁不明显，核分裂象及凋亡易见。免疫组化示肿瘤细胞：CD19+，PAX5+，CD3-，CD10-，BCL6-，TdT-，MYC 阳性率30%～40%，BCL2+，P53 阳性率60%～70%，Ki67 阳性率70%～80%。

诊断：①弥漫大B 淋巴瘤IV 期B 组 n-GCB，IPI2 分，大包块，DEL，P53 表达，MYD88 突变阳性。②MM k 轻链型DSIIA期、R-ISSIII 期。

治疗：R-COD（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松）+RV-CAD（利妥昔单抗、硼替佐米、环磷酰胺、多柔比星、地塞米松），治疗3 个疗程后复查骨髓：浆细胞约占22.5%，呈堆分布。流式：单克隆异常浆细胞占全部有核细胞的0.3%；B 淋巴细胞占全部有核细胞的0.4%，抗原表达无异常。血清轻链：轻链λ链 0.5 g/L，轻链κ 链 1.1 g/L；尿κ 轻链 35.5 mg/L，尿λ 轻链：10.1 mg/L，游离轻链κ/λ 3.5。复查PET-CT 提示中腹部左侧腹直肌走行区局灶高代谢，SUVmax 4.3，余无明显高代谢及异常肿块。继续RE-VRD（利妥昔单抗、表柔比星、硼替佐米、来那度胺、地塞米松），治疗2 个疗程后再次复查骨髓：浆细胞约占2.5%。流式：单克隆异常浆细胞占全部有核细胞的0.06%。血尿免疫固定电泳（-）。提示多MM 达完全缓解，PET-CT 提示淋巴瘤达完全缓解，中腹部左侧腹直肌走行区局灶无高代谢，见图4。继续RE-VRD2 个疗程后改R2方案维持一年后予来那度胺单药维持治疗。随访至2023 年2 月，门诊血检、CT 平扫+增强无明显异常。

图4 治疗后PET-CT全身显像

2讨论

弥漫大B 细胞淋巴瘤主要来源于B 细胞的生发中心，是一组异质性大、侵袭性强的B 细胞淋巴瘤，表达成熟B 细胞标志物，包括CD19、CD20、CD79a，可通过免疫组织化学标记检测。MM 是一种浆细胞异常增殖的恶性克隆性疾病，以贫血、骨痛、肾功能损害、血钙升高为主要表现，浆细胞常表达CD38、CD138、CD56 等标记物。

学者［1］查询了临床病理数据库中4 165 例B 细胞淋巴瘤患者，其中有6 例合并或继发MM，且6 例合并MM 患者中5 例是继发于淋巴瘤诊断后的3～23 年内，仅1例与淋巴瘤同时诊断。孟凡珂等［2］报道了1例78 岁男性患者，发病时浅表肿物诊断为弥漫大B 细胞淋巴瘤，8 个月后进一步骨髓等检查诊断为MM。Mitra 等［3］报道了1例65 岁男性诊断为睾丸弥漫大B 细胞淋巴瘤，同时骨髓涂片及流式等检查诊断为MM，患者进行两周期RCHOP 方案治疗后临床症状改善，但在随后的随访中失访。邓翠兰等［4］报道了1 例初诊时结肠肿块考虑淋巴瘤或骨髓瘤累及，骨髓检查诊断MM，结肠肿块进一步病理及组化诊断为弥漫大B 细胞淋巴瘤。以上患者淋巴瘤原发病灶均为淋巴结外，而本例患者原发灶为腹腔淋巴结且为大包块，目前合并诊断弥漫大B 细胞淋巴瘤和MM 且为大包块者罕见报道。

弥漫大B 细胞淋巴瘤合并MM 发生机制具体不详，2 种肿瘤细胞是否来源于同一群细胞恶性克隆的不同发展阶段还是来源于两类不同的恶性克隆细胞，目前还没有定论且相关研究较少。通过对来自B 细胞淋巴瘤和 MM 患者的重排免疫球蛋白基因的克隆性分析显示在大多数情况下两种肿瘤来源于不同克隆起源，排除了原始B 细胞克隆的二次转化［1］。此例患者未能行二代测序检查，有无免疫球蛋白重排不详，尚不能明确此患者的恶性克隆来源于同一群细胞还是两群不同的恶性克隆。淋巴瘤同时合并骨髓瘤的预后较差，治疗方法无标准方案，使用嵌合抗原受体T 细胞疗法可使患者M 蛋白消失［5］。

治疗上，本例患者使用了常规的免疫化疗方案，初始诱导方案偏重淋巴瘤，达到完全缓解；在骨髓瘤治疗上主要以蛋白酶体抑制剂为主，三疗程硼替佐米使用后复查骨髓浆细胞比下降不明显，轻链未转阴，后续方案加入免疫调节剂来那度胺，使用两疗程后骨髓瘤也达完全缓解，继续来那度胺维持治疗，随访至今，患者仍为缓解状态。既往报道的病例缓解期短［2-4］，生存时间多不到1 年，而本例患者目前已生存29 月余，诱导缓解后持续缓解近2年。因同时患有2 种B 细胞血液系统恶性肿瘤的案例较少，关于其治疗方案仍有待优化，发病机制仍有待进一步探索，以期延长此类患者的缓解和生存时间。