3例并发于糖尿病新型冠状病毒肺炎肺曲霉病的诊断和治疗

耿思思，刘会领，梅玫，苏芳，陈静，张雪兰，任婷婷，罗雁

1 天津市海河医院消化内分泌科，天津 300350；2 天津市呼吸疾病研究所；3 天津市海河医院呼吸内科

糖尿病是我国常见的慢性疾病之一，感染是糖尿病患者最常见的并发症，尤其是肺部感染。随新型冠状病毒奥密克戎（Omicron）变异株的出现，糖尿病患者合并新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的例数逐渐升高。2020 年首次报告COVID-19 相关肺曲霉病（COVID-19 associated pulmonary aspergillosis， CA‑PA）病例［1］，国内外多项研究［2］认为重症COVID-19患者应高度警惕继发侵袭性真菌感染，其中肺曲霉病感染最为常见。目前对于糖尿病人群中感染CAPA的研究相对较少，尤其黄曲霉菌感染更少见。现对我院2022年12月—2023年1月收治的3例并发于糖尿病COVID-19 肺曲霉病患者的诊断及治疗过程作回顾性分析，探讨其诊断及治疗方法，现报告如下。

1 资料分析

病例1，男，77 岁，主因“间断发热10 余天”于2022 年12 月26 日入院。有发热、咳嗽、咳痰、咳白痰等症状，既往有糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、PCI 术后，肾功能不全病史。入院第1 天血常规检查白细胞计数（WBC）2.82×109/L、淋巴细胞数0.48×109/L、葡萄糖（GLU）11.18 mmol/L，动脉氧合指数295 mmHg。胸部CT检查可见双肺多发磨玻璃密度影，咽拭子新型冠状病毒核酸检测阳性，根据国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）［3］临床重型的分型标准，明确诊断为重型COVID-19。患者入院后予鼻导管吸氧、厄他培南抗感染、甲强龙抗炎、恩格列净（10 mg，1 次/天）降糖、抗凝、化痰及降脂等对症治疗。入院时空腹血糖12.3～13.3 mmol/L，予来得时降血糖治疗。入院第6 天时复查胸部CT 结果提示双肺病灶较前增多、增大，动脉氧合指数161.05 mmHg，予经鼻高流量湿化氧疗，俯卧位通气，采用美罗培南、人免疫球蛋白、人血白蛋白治疗后患者体温正常，咳嗽咳痰症状好转。入院第15 天时患者发热，体温最高38.6 ℃，且咳嗽，咳黄脓痰，痰粘不易咳出，血炎症指标升高明显，进一步复查胸部CT可见双肺病灶较前密度增高呈实变影，部分呈团状、中央空洞形成，多次痰培养结果为黄曲霉、烟曲霉阳性；血清曲霉菌半乳甘露聚糖（GM）试验阴性，拟诊为CAPA，予伏立康唑（200 mg，12 小时/次，首次剂量加倍）抗真菌治疗后患者体温逐渐正常，停用口服降糖药后患者空腹血糖5.8～7.2 mmol/L、餐后2 小时血糖5.8～9.3 mmol/L，患者好转出院。出院后患者继续口服伏立康唑（200 mg，12 小时/次）及降糖治疗，出院第18 天复查胸部CT 检查可见双肺部分病灶范围及空洞影缩小。

病例2，男，74 岁，主因“间断发热1 周”于2022年12月27日入院，有发热、咳嗽、咳痰、咳白痰、胸闷憋气等症状，既往有糖尿病、冠心病、PCI 术后、心力衰竭、肝肾功能不全病史。入院第1 天血常规检查WBC 11.13×109/L、GLU 10.63 mmol/L、糖化血红蛋白（HbA1c）9.2%，动脉氧合指数252.16 mmHg，胸部CT 检查可见双肺多发磨玻璃影，咽拭子新型冠状病毒核酸检测阳性，诊断为重型COVID-19。入院后予鼻导管吸氧、奈玛特韦/利托那韦片抗病毒、甲强龙抗炎、莫西沙星抗感染、扩冠及对症支持治疗。入院后监测空腹血糖13.6～14.4 mmol/L，餐后2小时血糖14.6～21.0 mmol/L，予三餐前普通胰岛素10 U皮下注射，睡前来得时8 U 皮下注射降糖治疗。入院第3 天时患者出现咳嗽、胸闷憋气，复查胸部CT双肺磨玻璃病变较前加重，动脉氧合指数下降至152.47 mmHg，予经鼻高流量湿化氧疗、俯卧位通气、人免疫球蛋白、低分子肝素抗凝、托珠单抗注射液治疗后体温正常，咳嗽、胸闷憋气好转，患者空腹血糖5.8～7.3 mmol/L、餐后2 小时血糖8.2～14.3 mmol/L。入院第18 天时患者再次发热，体温最高38.9 ℃，伴咳嗽、胸闷憋气加重，复查胸部CT检查可见患者双肺多发斑片、条索影，左肺下叶空洞形成，痰培养结果为黄曲霉阳性；血清GM 试验结果为1.63 μg/L，临床诊断为CAPA，予伏立康唑（200 mg，12 小时/次，首次剂量加倍）抗真菌感染治疗，患者体温正常，咳嗽、胸闷憋气症状好转，入院第24 天复查胸部CT 检查可见肺磨玻璃影范围缩小、空洞影稍缩小。入院第25 天开始患者间断出现发热，体温最高达38.6 ℃，动脉氧合指数90 mmHg，并于入院第27天突发呼吸衰竭抢救无效死亡。

病例3，男，77 岁，主因“间断发热15 天”于2023年1 月8 日入院治疗，有发热、咳嗽咳痰、咯血等症状，既往有糖尿病、高血压病病史。入院第1天血常规检查WBC 5.44×109/L、淋巴细胞数0.83×109/L，动脉氧合指数225.9 mmHg，咽拭子新型冠状病毒核酸检测阳性，诊断为重型COVID-19。入院后予面罩吸氧、奈玛特韦片/利托那韦片抗病毒、甲强龙抗炎、哌拉西林他唑巴坦抗感染、拜唐苹（50 mg tid）降糖、胸腺法新增强免疫、抗凝、化痰及对症支持治疗。入院时患者空腹血糖14.7～15.3 mmol/L，餐后2小时血糖15.4～20.6 mmol/L，加三餐前普通胰岛素10 U皮下注射，睡前来得时8 U 皮下注射降糖治疗，患者血糖控制不佳，后调整三餐前诺和锐胰岛素14 U 皮下注射，睡前来得时12 U 皮下注射。结核抗体阴性，痰抗酸染色未发现抗酸杆菌，痰结核DNA<400 copies/mL。入院第6 天时患者无发热，咳嗽、咯血较前加重，复查胸部CT 检查可见右肺上叶空洞性病变，疑似曲霉菌感染所致，血清GM 试验0.94 μg/L，痰真菌培养结果曲霉菌阴性，考虑临床诊断CAPA，予伏立康唑（200 mg，12 小时/次，首次剂量加倍）抗真菌感染治疗，好转出院。患者出院后继续口服伏立康唑（200 mg，12 小时/次）抗真菌感染及降糖治疗，出院第21 天复查胸部CT 结果可见示双肺下叶病灶较前密度减低，空洞影略缩小。

2 讨论

糖尿病是一种常见的代谢性疾病，大多数糖尿病患者存在细胞免疫功能缺陷及淋巴细胞减少，是发生新型冠状病毒肺炎的高危人群。国内外多项研究提出糖尿病患者新冠肺炎的发生率明显增高，是促进COVID-19 恶化的一个重要因子［4］。而新冠肺炎患者中SARS-CoV-2 可通过直接与胰腺组织β 细胞中ACE2 受体结合造成胰岛素分泌功能失调，并产生应激状态而加重糖尿病［5］。最新研究［6］发现，SARS-CoV-2 还会诱导机体GP73 的产生和分泌，导致过度的糖异生使血糖升高。由此可见二者互为风险因素，共同作用下易引发重型新冠肺炎，也易诱发肺曲霉感染。李连红等［7］荟萃分析提示COVID-19重症患者发生CAPA 的机率为16.4%。目前，糖尿病患者CAPA 发病机制尚不清楚，但可能与以下因素有关：①高糖状态、酮体、糖皮质激素等会上调GRP78 的表达，该蛋白可作为辅助因子及与真菌表面的孢子包被的CotH3 侵袭蛋白结合，帮助真菌侵入细胞［8］。高血糖状态利于真菌的生长，通气/血流比例失调造成局部组织缺氧，利于真菌的繁殖［9］。②SARS-CoV-2 通过TMPRSS2 与ACE2 受体结合来感染肺泡上皮细胞。该病毒通过阻断IFN 刺激基因和抑制I 型IFN 应答，进而造成免疫反应失调，形成细胞因子风暴和ARDS 的过度炎症状态，最终有利于感染真菌［8］。同时病毒还可以诱导细胞裂解利于真菌侵入。③IL-6在曲霉的保护性免疫中发挥重要作用，托珠单抗等细胞因子抑制剂可能通过阻碍适应性免疫应答导致曲霉菌感染［10］。在本研究中及复习的文献报道中，治疗中大多数均应用糖皮质激素、奈玛特韦/利托那韦片等抗病毒治疗、托珠单抗等免疫抑制剂，同时多种因素造成血糖控制不良，以上有可能是诱导糖尿病患者发生CAPA的高危因素。

关于糖尿病合并CAPA 的病例，在PubMed 中检索出10 篇病例报道［11-21］，共计报道12 例患者。且本研究中3例糖尿病患者均发生CAPA，提示糖尿病等重点人群更易并发CAPA，需提高警惕。总结其病例特点如下：①12 例患者中男10 例、女2 例；年龄53～81 岁。②入院后发生CAPA 的天数3～38 天，平均（18.64 ± 12.41）d。③辅助检查：血清GM 试验阳性9 例、阴性3 例。曲霉菌培养结果为烟曲霉9例、黑曲霉1例、黄曲霉2例。胸部CT或X线检查结果为：肺部空洞4 例，空气新月征、反向晕征各1 例。④抗曲霉菌治疗：伏立康唑9 例，两性霉素B 3 例。COVID-19 治疗：应用糖皮质激素10 例，抗病毒药物9 例，细胞因子抑制剂5 例。⑤呼吸支持：有创机械通气6 例，体外膜氧合（extracorporeal membrane oxy‑genation， ECMO）2 例，氧疗1 例。⑥预后：死亡8 例（其中包括1 例黑曲霉），好转4 例（其中包括2 例黄曲霉）。12例糖尿病合并CAPA 患者中，大部分患者均为ICU 重症患者，真菌培养中烟曲霉感染最常见，其次是黑曲霉，黄曲霉。而本研究中3 例糖尿病患者有2例感染黄曲霉，且均入住普通病房，这是与以往研究不同的，考虑可能与未行有创辅助通气、EC‑MO 等有创操作有关；文献中未报道血糖控制情况，但本研究中糖尿病患者均积极控制血糖，且血糖控制平稳，可能也与血糖情况有关。有研究［22-23］发现，新型冠状肺炎患者在ICU 住院后发生CAPA 较晚，平均为8 天，复习文献报道的12 例糖尿病患者中发生CAPA 的平均时间为18.63 天，且本研究中，3 例糖尿病患者发生CAPA 的时间分别为入院第15 天、入院第18 天及入院第6 天，发生CAPA 的时间均比较晚，考虑可能与研究人群不一样、病例数较少出现偏差有关。另与CAPA 的临床表现不典型、早期影像学检查无特异性，痰、肺泡分泌物等真菌涂片镜检和血清GM 试验等检测手段敏感性差、真菌培养时间长等有关。上述文献报道及本研究中都是在出现GM 试验阳性或胸部影像学出现空洞、空气新月征、反向晕征等特征性表现或真菌培养阳性等情况下才考虑真菌感染，可能此时已延误抗真菌治疗时机。一项多中心研究［22］提出，CAPA 是COVID-19 死亡的独立危险因素。上述文献报道的12 例糖尿病合并CAPA 患者中有8例死亡（约占66.7%），而本研究中病例2 因肺部病变急剧恶化死亡，由此推测糖尿病患者中CAPA 也有较高的病死率，故应积极控制血糖，及时发现真菌感染，以提高患者治愈率及生存率。

国外一研究［24］表明，CAPA 患者的抗真菌治疗时机越早，病死率越低。为此2020 年底欧洲医学真菌学会/国际人类和动物真菌病协会（ECMM/ISHAM）联合提出了临床上相对容易实施的CAPA诊疗共识［2］，结合专家共识诊断标准考虑本研究中的病例1 为拟诊CAPA，病例2 和病例3 为临床诊断CAPA。共识指出不论是确诊、临床诊断或是疑诊CAPA 患者均需应尽早、及时应用抗真菌药物。CAPA 一线用药推荐为伏立康唑或艾沙康唑，若对唑类耐药可选用两性霉素B脂质体。在本研究中，3例患者均应用伏立康唑，根据肾小球滤过率调整起用剂量，应用过程中定期监测肝功能及血药浓度等，均有一定的治疗效果，尤其是病例1效果显著；病例2 也曾有效，但因病情急剧恶化最终死亡。同时还需积极治疗控制血糖等基础病，本研究中3 例患者因病情危重，炎症加重致应激性血糖升高，糖皮质激素等升糖药物，造成血糖波动大，增加了血糖控制难度，故用三餐前注射短效胰岛素及睡前注射中长效胰岛素可更方便更平稳的控制血糖，同时进行糖尿病教育，适当调整饮食结构，密切监测血糖，以防出现糖尿病急性并发症。另外，还需应用胸腺法新、人免疫球蛋白等调节机体免疫力，有利于病菌的清除及病情恢复。

综上所述，糖尿病患者发生CAPA 的机率很大，死亡率较高，且以重型COVID-19 为主，但因患者病情危重等原因，获取气道组织学或是微生物学证据相对困难，所以应对患者的临床表现、影像学及病原学检查进行综合考虑，应做到早期诊断，及时进行抗真菌感染治疗，合理调整血糖等，以防延误病情。对糖尿病、高龄等高危人群应定期监测GM 试验、痰培养、痰涂片、胸部CT等以及时发现真菌感染；另外我们还应积极研发更多快速且精准的诊断诊断感染的技术以提高诊断率。同时，我们还需要预防CAPA的发生，比如控制糖尿病患者的血糖，避免糖皮质激素的过度使用，合理规范的应用抗生素药物，积极治疗基础疾病等。