肝爽颗粒对抗初治肺结核引起药物性肝损伤的影响

刘 立，赵雁红＃，薛淋淋，常丽仙，李秉翰，刘春云，沈凌筠*，高建鹏*

（1.昆明市第三人民医院，云南省传染性疾病临床医学中心，云南 昆明 650041；2.大理大学公共卫生学院，云南 大理 650000）

结核病是结核分枝杆菌引起的严重威胁人类健康的慢性传染性疾病，我国患者数高居全球第2 位［1］。早期、规律、全程、适量、联合的抗肺结核治疗是控制结核病的基本原则，但在治疗过程中药物不良反应一直是困扰临床医师的问题之一，其中药物性肝损伤出现最多、危害性最大，各国发生率在2%～33% 之间［2-5］，一旦发生，则面临的最大风险是中止治疗，不能按计划完成正规疗程，最直接后果是治疗失败，进而可能诱发耐药结核菌产生，给下次治疗造成更大困难，部分患者甚至会出现肝衰竭。有研究认为，保肝治疗可减少抗肺结核过程中肝损伤发生，并且不增加其他不良反应［6-7］，但也有报道指出它并不能减少病情发生，还会增加患者经济负担［8-9］。本研究考察肝爽颗粒对抗初治肺结核引起药物性肝损伤患者的影响，以期为相关临床治疗提供一定依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选择2020 年1 月至2021 年12 月就诊于昆明市第三人民医院的185 例初治肺结核患者，以是否联合肝爽颗粒分为对照组（85 例） 和观察组（100 例）。其中，对照组脱落2 例，最终入组83 例；观察组脱落3例，最终入组97 例，2 组一般资料见表1，可知除BUN 水平外差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。由于本研究为回顾性分析（匿名），故签署知情同意书被豁免，并经昆明市第三人民医院伦理委员会批准（批号昆三伦2022061614）。

表1 2 组一般资料比较（±s）

表1 2 组一般资料比较（±s）

注：PLT、TB、ALT、AST、ALB、GGT、ALP、GLU、BUN、CR、ESR、CD4、CD8 数据中括号外的为平均值，括号内的分别为最小值、最大值。

项目观察组对照组［性别（男／女）］／例64／3354／29饮酒／例2312抽烟／例2318糖尿病／例97高血压／例113脂肪肝／例10心脑血管疾病／例21 HBsAg 阳性／例1420肺外结核／例3626病灶肺野数≥3／例2114年龄／岁46.96±14.9646.65±14.32 BMI／（kg·m-2）20.86±3.1020.83±3.08 WBC（×109）／（1·L-1）5.91±2.416.19±2.32 HB／（g·L-1）131±22136±22 PLT（×109）／（1·L-1）220（163，284）211（144，264）TB／（μmol·L-1）10.7（7.1，15.9）10.8（7.5，18.8）ALT／（U·L-1）18（13，35）21（13，34）AST／（U·L-1）23（17，39）25（18，29）ALB／（g·L-1）34.9±5.436.2±6.4 GGT／（U·L-1）34.8（20.7，71.1）31.5（17.9，60.9）ALP／（U·L-1）71（59，89）68（55，88）GLU／（mmol·L-1）5.00（4.38，5.52）5.40（4.62，5.47）BUN／（mmol·L-1）4.10（3.20，5.00）4.60（3.80，5.89）CR／（μmol·L-1）64（55，74）66（56，77）ESR／（mm·h-1）15（5，29）11（3，24）CD4／（个·μL-1）605（337，758）513（359，759）CD8／（个·μL-1）422（240，525）428（318，531）

1.2 诊断标准 符合《抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019 年版） 》［10］中的肝功能损伤生化指标，并且排除由其他原因引起的肝功能损伤。结合Roussel Uclaf 因果关系评估法（RUCAM） 量表判定因果关系，评分≥3 分即可确诊。

1.3 纳入标准 ①符合《肺结核诊断WS288-2017》［11］《肺外结核诊断和治疗》 诊断标准；②接受全程抗肺结核治疗，随访资料完整；③年龄18～70 岁；④治疗前肝功能正常；⑤以前无抗肺结核治疗史；⑥无抗肺结核治疗禁忌症。

1.4 排除标准 ①各种原发性肝脏疾病或继发性疾病导致的肝功能异常，包括甲、乙、丙、丁、戊型嗜肝病毒感染及其他原因（酒精、药物、肿瘤、脂肪、自身免疫性肝病等）；②因各种原因同时接受其他对肝脏有毒性的药物治疗；③存在严重心、肺、脑、肾及其他全身性疾病或肿瘤；④准备受孕、孕妇或哺乳期妇女；⑤合并HIV 感染；⑥依从性较差。

1.5 治疗手段 对照组采用2HRZE／4HR ［体质量＜50 kg者，每天给予异烟肼0.3 g （西南药业股份有限公司，国药准字H50020124，每粒0.1 g）、利福平0.45 g （沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21021905，每粒0.15 g）、吡嗪酰胺1.5 g （成都锦华药业有限责任公司，国药准字H51020875，每粒0.5 g）、乙胺丁醇0.75 g （杭州民生药业股份有限公司，国药准字H33021602，每粒0.25 g）；体质量≥50 kg 者，每天分别给予四者0.3、0.6、1.5、1 g］，观察组在对照组基础上加用肝爽颗粒（保定天浩制药有限公司，国药准字Z20027671，每粒3 g），每天3 次，每次3 g。2 组疗程均为6 个月。

1.6 指标检测 本研究中主要观察指标为药物性肝损伤发生率、影响因素。于抗肺结核前及用药后4、8、12、16、20、24 周检查肝功能指标，若出现恶心等消化道症状、黄疸等体征则随时进行检测；若发生药物性肝损伤，则根据其程度停用部分或全部药物，待症状消失、肝功能基本好转后再开始加用或换用抗肺结核药物。同时，记录治疗期间2 组不良反应发生情况，计算其发生率。

1.7 统计学分析 通过SPSS25.0 软件进行处理，计数资料以百分率表示，2 组间比较采用卡方检验；符合正态分布的计量资料以（±s） 表示，2 组间比较采用t检验，而不符合正态分布者以M（P25，P75） 表示，2 组间比较采用Mann-WhitneyU检验。单因素分析采用COX 逐步向后回归法，有意义的变量纳入进行多因素分析。采用Kalplan-Merier 法绘制药物性肝损伤累积曲线，Log-rank 法进行比较。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 药物性肝损伤发生率 180 例患者中有31 例发生药物性肝损伤，其中对照组23 例，发生率为27.71%；观察组8 例，发生率为8.25%，2 组累积发生率比较，差异有统计学意义（χ2＝11.885，P＝0.001），见图1，与Kaplan-Meier 法所得结果一致 （Log-rank 检验χ2＝12.667，P＜0.001），相对危险度为3.873 （95%CI：1.732，8.661）。

图1 2 组药物性肝损伤累积发生率

2.2 药物性肝损伤发生时间 图2 显示，对照组药物性肝损伤大多发生在8 周内，而观察组大多发生在8 周后。

图2 2 组药物性肝损伤发生时间

2.3 COX 比例风险分析 以是否发生药物性肝损伤为因变量，以患者性别、年龄、BMI、合并症、肝肾功能、病灶数量为自变量，进行单因素COX 比例风险分析，结果见表2。由此可知，性别、HBsAg 阳性、肺外结核、病灶肺野数、CD4、肝爽颗粒治疗是主要影响因素（P＜0.05）。

表2 单因素COX 比例风险分析

再进一步对上述主要影响因素进行多因素COX 比例风险因素分析，结果见表3。由此可知，HBsAg 阳性、肺外结核、肝爽颗粒治疗是独立影响因素（P＜0.05），其中肝爽颗粒治疗是独立保护因素。

表3 多因素COX 比例风险分析

2.4 不良反应发生率 对照组白细胞减少、高尿酸血症、胃肠道反应分别发生5 例（占比6.0%）、3 例（占比3.6%）、3例（占比3.6%），而观察组三者分别发生6 例（占比6.2%）、4 例（占比4.1%）、3 例（占比3.1%），2 组不良反应发生率（13.25%、13.40%） 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

肺结核DOTS 强化期易发生药物性肝损伤，严重影响抗肺结核顺利进行，增加结核耐药风险。本研究发现，对照组药物性肝损伤发生率为27.71%，大多发生在抗肺结核8 周内，支持强化期是药物性肝损伤高危时期；观察组药物性肝损伤发生率仅为8.25%，同时发生时间大多在抗肺结核8 周后，表明肝爽颗粒可减轻病情，延迟发病时间。

肝爽颗粒中柴胡、党参为君药，白术、当归等为臣药，方中柴胡皂苷通过对核因子E2 相关因子2 及HO-1 信号分子影响，发挥抗氧化保肝作用［12］；柴胡、党参活性成分通过上调肝组织Cirbp 和Ugt1a1 蛋白水平、下调肝组织Esr1蛋白水平来显著减轻铅中毒小鼠肝损伤［13］，并且前者也能通过抗氧化应激来减轻大鼠慢性氟中毒所致肝脏病理损伤［14］；白术多糖通过增强抗氧化作用、抑制NOS 活性和NO 水平、减少自由基产生来发挥保护肝脏作用［15］，还参与调控MAPK／NF-κB （p65） 信号通路，抑制MAPK 磷酸化水平及NF-κB （p65） 表达，降低NF-κB （p65） 下游靶点IL-1β、IL-6 转录活性，改善乙酰氨基酚诱导急性肝损伤［16］；全方也能通过增强细胞自噬对CCL4诱导小鼠肝损伤来发挥肝保护作用［17］。本研究发现，肝爽颗粒对抗肺结核药诱导药物性肝损伤也能发挥较好保护作用，但机制尚不明确，可能是抗氧化应激、清除自由基、增强细胞自噬等多途径、多靶点作用，需要作进一步基础研究证实。另外，HBsAg 阳性是抗肺结核过程中药物性肝损伤的独立危险因素，与文献［18-20］ 报道一致，肺外结核者可能感染结核病程更长或自身免疫存在受损，导致治疗过程中更易出现药物性肝损伤。

综上所述，肝爽颗粒可降低初治肺结核患者药物性肝损伤发生率，保障疗程完成，提高治愈率。