养阴生肌肠溶胶囊成型工艺优化

刘欣钰，刘效栓，李季文，豆金彦，乔嘉周

（1.甘肃中医药大学药学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050；3.右江民族医学院，广西 百色 533000）

养阴生肌方是甘肃省中医院协定处方，由白芍、龙胆、甘草等药味组成，具有收敛生肌、消肿止痛的功效，原剂型为散剂，临床应用已有三十多年，在治疗复发性口腔溃疡、放射性直肠炎、溃疡性压疮、溃疡性结肠炎等疾病方面具有较好的疗效［1-4］，但其服用时口感差，混合均一性不佳，挥发性成分不易保留。为增加养阴生肌方吸收、持续时间，增强对溃疡性结肠炎的疗效，课题组拟将其制成肠溶胶囊，具有生物利用度高、刺激性小、稳定性好等特点［5-7］。

在中药胶囊剂制备工艺研究过程中，评价指标大多为吸湿性、休止角、成型率，而本实验增加了水分测定，使养阴生肌肠溶胶囊成型工艺的评价更严谨客观。首先，采用单因素试验确定各影响因素考察范围，再通过信息熵赋权法结合Box-Behnken 响应面法作进一步优化，以期为其他中药胶囊剂成型工艺研究提供参考［8-9］。

1 材料

1.1 仪器 LX2200C 电子分析天平（0.01 g）、LX120A 电子分析天平（0.000 1 g） （瑞士普利赛斯公司）；DHG-9145A 电热鼓风干燥烘箱（上海一恒科学仪器有限公司）。

1.2 试剂与药物 肠溶空心胶囊（安徽黄山胶囊股份有限公司）。乳糖、麦芽糊精、可溶性淀粉、微晶纤维素（上海源叶生物科技有限公司）。乙醇（甘肃凯飞消毒科技有限公司）；氯化钠为分析纯（天津市大茂化学试剂厂）。

2 方法与结果

2.1 制剂制备 取处方量药材，加12 倍量水浸泡45 min后加热回流提取2 次，每次90 min，合并滤液，浓缩至1 ∶2，放冷，加95% 乙醇使药液醇沉体积分数达50%，静置30 h，滤过，滤液浓缩至无醇味，烘干，粉碎，过100 目筛，得浸膏粉。按最优药辅比1 ∶1 称取可溶性淀粉、浸膏粉适量，混合均匀，少量多次喷入95% 乙醇（用量25%）制软材，过20 目筛制粒，置于60 ℃烘箱中干燥30 min，取出，整粒，胶囊填充板将颗粒装入肠溶胶囊中，即得。

2.2 指标测定

2.2.1 成型率 称定整粒后颗粒质量，即为总颗粒质量，再称定能通过1 号筛但不能通过5 号筛的合格颗粒质量，计算成型率，公式为成型率＝［（总颗粒质量-合格颗粒质量）／总颗粒质量］ ×100%。

2.2.2 吸湿率 取“2.2.1” 项下合格颗粒适量，平铺于质量恒定的称量瓶中，称定质量，再将称量瓶打开，放入盛有NaCl 过饱和溶液的干燥器中（相对湿度75%），每隔一定时间称定1 次质量，计算吸湿率，公式为吸湿率＝［（吸湿后颗粒质量-吸湿前颗粒质量）／吸湿前颗粒质量］ ×100%。

2.2.3 休止角 采用固定漏斗法，将3 只漏斗串联并固定，其中最下方1 只与坐标纸的距离控制在1 cm （H），将整粒后的颗粒沿最上方漏斗壁缓缓倒下，直至坐标纸颗粒的顶端和漏斗口触碰，测量坐标纸颗粒形成圆锥的半径R，计算休止角α，公式为tanα＝H／R。

2.2.4 含水量 按2020 年版《中国药典》 三部通则中0832 水分测定法项下第二法，取“2.2.1” 项下合格颗粒适量，平铺于恒重称量瓶中，称定质量，打开瓶盖，置于105 ℃烘箱中干燥5 h，取出，盖好瓶盖，迅速放入干燥器中冷却30 min，称定质量，再置于105 ℃烘箱中干燥1 h，放冷，称定质量，直至连续2 次的差异不超过5 mg 为止，计算含水量，公式为含水量＝（减失水分质量／合格颗粒质量） ×100%。

2.3 单因素试验 以成型率、休止角、吸湿率为指标，筛选辅料种类、药辅比、乙醇体积分数、乙醇用量、干燥温度、干燥时间，采用Hassan 法进行归一化处理，其中成型率越大越好，故采用公式越小越好，故采用公式再计算总评归一值（OD），公式为OD＝（d1d2…da）1／a，其中a为评价指标数，结果见表1。休止角、吸湿率由此可知，浸膏粉+可溶性淀粉OD 值最高，并且后者价格低廉，故选择其作为辅料；药辅比为1 ∶1 时OD 值最高，考虑到该因素与其余因素的交互作用，故选择1 ∶1～1 ∶2进行后续考察；不同体积分数乙醇的OD 值相同，但在95%时成型率、休止角更高，故选择该数值并不再进行优化；乙醇用量为20%时OD 值最高，15%、25%时稍低，故选择15%～25%进行后续考察；干燥温度为60 ℃时OD 值最高，故选择该数值并不再进行优化；干燥时间为10 min时OD 值最高，20、30 min 时较低，故选择10～30 min 进行后续考察。

表1 单因素试验结果

2.4 Box-Behnken 响应面法 在单因素试验基础上，以药辅比（A）、乙醇用量（B）、干燥时间（C） 为影响因素，成型率、休止角、吸湿率、含水量为评价指标，进行响应面设计，因素水平见表2，结果见表3。

表2 因素水平

表3 试验设计与结果

2.5 信息熵赋权法 设定1 个评价指标系统由m个评价对象、n个评价指标组成，则原始指标的数据矩阵为X＝（Xij）mn。本实验建立由表3 数据构成的原始数据矩阵，具体步骤如下。

（1） 将原始数据矩阵进行归一化，公式为X'ij＝（Xij-Xmin）／（Xmax-Xmin）、X'ij＝（Xmax-Xij）／（Xmax-Xmin）。

（2） 计算各指标概率Pij，公式为

（3）计算各指标熵Hi，公式为结果见表4。

表4 各评价指标权重计算结果

（4） 计算各指标权重Wi，公式为Wi＝（1-Hi）结果见表4。

（5） 计算综合评分Y。

2.6 模型拟合、方差分析 采用Design Expert 8.0.6.1 软件对表2 数据进行二次项拟合，得方程为Y＝29.99-16.4A+0.63B-0.38C-0.96AB-7.01AC-0.048BC+ 20.84A2+16.12B2+2.97C2（R2＝0.959 9），方差分析见表5。由此可知，模型F＝18.60，P＜0.05，表明其误差小，模拟程度好，具有显著性；失拟项P＞0.05，表明可用该模型对数据进行分析；各因素影响程度依次为A＞B＞C。

表5 方差分析

2.7 响应面分析 结果见图1。最终确定，最优工艺为药辅比1 ∶1，乙醇用量25%，干燥时间30 min，综合评分为94.518 4 分。

图1 各因素响应面图

2.8 验证试验 按“2.7” 项下优化工艺进行3 批验证试验，结果见表6。由此可知，平均综合评分与预测值94.518 4 分接近，表明该工艺稳定性良好，可用于工业化大生产。

表6 验证试验结果（n＝3）

2.9 物理特性考察

2.9.1 堆密度 采用量筒法，取合格颗粒3 g，置于10 mL量筒中，将其从5 cm 高度垂直落在水平面上，反复3 次，计算堆密度，公式为堆密度＝颗粒质量／颗粒体积，结果见表7，可知该参数稳定性良好。

表7 堆密度测定结果（n＝3）

2.9.2 装量差异 取3 批样品，每批10 粒，先称定整个胶囊质量，再倒出内容物，用小刷拭净，称定囊壳质量，计算每粒胶囊内容物装量、平均装量，其中后者在0.3 g 以下者装量差异限度为±10%，公式为装量差异限度＝［（每粒胶囊装量-平均装量）／平均装量］ ×100%，结果见表8，可知均符合2020 年版《中国药典》 要求。

表8 装量差异测定结果（n＝3）

3 讨论

养阴生肌方为中药复方，中药胶囊中的内容物大多为药材直接打粉或浸膏粉，为了保证全方综合疗效，本实验选择浸膏粉作为内容物，但其吸湿性强，易结块，需加入辅料可溶性淀粉加以改善［10-15］。为了保证养阴生肌肠溶胶囊的均一性、稳定性，本实验以辅料种类、药辅比、乙醇体积分数、乙醇用量、干燥温度、干燥时间为影响因素，成型率、休止角、吸湿率、水分为评价指标，采用Box-Behnken 响应面法进行设计，该方法既可减少实验次数，又可多指标对成型工艺进行同步优化，与正交试验相比更合理完整［16-18］，再通过信息熵赋权法对数据进行多指标综合分析［19-21］，发现优化所得的成型工艺稳定可靠，可为该制剂质量控制提供依据。